Novartis Tafinlar + Mekinist gerichte therapie voor 1 jaar: 5 jaar zonder recidief overlevingspercentage van 52%

Novartis maakte onlangs bekend dat de resultaten van de Melanoma Milestone Phase 3 COMBI-AD-studie zijn gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM). De resultaten toonden aan dat bij hoog-risico stadium III BRAF-mutatiepositieve melanoompatiënten, na chirurgische verwijdering van melanoom, de gerichte combinatietherapie Tafinlar (dabrafenib) en Mekinist (trametinib) voor postoperatieve adjuvante behandeling kan zorgen voor een langdurig en duurzaam recidiefvrij Survival (RFS) Voordelen: Meer dan de helft (52%) van de patiënten overleefde binnen 5 jaar zonder recidief.

COMBI-AD is de eerste studie die aantoont dat gerichte therapie wordt gebruikt als adjuvante behandeling voor hoog-risico stadium III BRAF-gemuteerd melanoom om een ​​5-jaars recidiefvrij overlevingsvoordeel te laten zien: in vergelijking met placebo, de gerichte combinatie van Tafinlar {{ 4}} Mekinist kan terugvallen. Of verminder het risico op overlijden met 49%. De bijgewerkte gegevens toonden ook aan dat de op Tafinlar + Mekinist gerichte combinatie ook de overleving verbeterde zonder metastasen op afstand, wat een secundair eindpunt is van het onderzoek.

Wereldwijd worden elk jaar meer dan 285.000 gevallen van melanoom gediagnosticeerd, en ongeveer de helft daarvan draagt ​​BRAF-mutaties. Patiënten met stadium III melanoom die een operatie ondergaan, lopen mogelijk het risico op herhaling omdat melanoomcellen na de operatie in het lichaam kunnen achterblijven. Relevante studies hebben aangetoond dat bij patiënten met een hoog risico stadium III melanoom de meeste recidieven meestal binnen 5 jaar optreden. De nieuwste bevindingen van COMBI-AD voegen steeds meer bewijs toe en bevestigen dat Tafinlar + Mekinist van grote klinische waarde is bij de adjuvante behandeling van hoog-risico stadium III BRAF-mutant melanoompatiënten.

Dr. Jeff Legos, Senior Vice President en Head of Oncology Drug Development, Novartis Oncology, zei: “Voor hoog-risico stadium III melanoompatiënten is het bereiken van het doel van vijf jaar niet-recidief een ingrijpend moment. De op Tafinlar + Mekinist gerichte combinatie zal patiënten en clinici helpen de mogelijkheid van behandeling voor gevorderd melanoom opnieuw voor te stellen. We zijn trots op de verreikende en blijvende voordelen van COMBI-AD en danken de patiënten, onderzoekers en hun families die aan deze klinische studie hebben deelgenomen."

COMBI-AD is een dubbelarmige, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase III-hoofdstudie, waaraan in totaal 870 patiënten deelnamen die een chirurgische resectie hebben voltooid en geen antikankerbehandeling hebben ondergaan, bevestigd door histologie, BRAF V600E / K Patiënten met mutatiepositief, hoog risico (stadium IIIa [lymfekliermetastase> 1 mm], stadium IIIb of IIIc) huidmelanoom. In de studie werden patiënten willekeurig toegewezen om Tafinlar (150 mg tweemaal daags) + Mekinist (2 mg eenmaal daags) combinatietherapie (n=438) of een overeenkomstige placebo (n=432) te krijgen voor postoperatieve adjuvante behandeling, en de behandeling was afgelopen tot een jaar. In het onderzoek werd de stadiëring van melanomen beoordeeld volgens de 7e editie van de AJCC-richtlijnen. Het primaire eindpunt was recidiefvrije overleving (RFS) en de secundaire eindpunten omvatten totale overleving (OS), overleving zonder metastasen op afstand, recidiefvrije analyse en veiligheid.

De resultaten van de follow-up na 5 jaar (60 maanden) zijn afgeleid van een prospectieve analyse van 870 patiënten met BRAF V600-gemuteerd melanoom die na de operatie werden behandeld met Tafinlar + Mekinist, de langste van de groep van stadium III melanoompatiënten die gerichte adjuvante therapie krijgen Follow-up en de grootste dataset.

De resultaten toonden aan dat bij de cut-off voor gegevens over 5 jaar: (1) 52% (95% BI: 48-58%) van de met Tafinlar + Mekinist behandelde groep overleefde zonder recidief, en 36% (95% BI: 48-58%) BI: 32-41) in de placebogroep). (2) De mediane RFS in de Tafinlar + Mekinist-behandelingsgroep (dat wil zeggen, de tijd dat 50% van de patiënten nog in leven is zonder recidief) is niet bereikt (NR; 95% BI: 47,9 maanden-NR ), en de mediane RFS in de placebogroep is 16,6 maanden (95% BI: 12,7-22,1 maanden). (3) In vergelijking met placebo verminderde behandeling met Tafinlar + Mekinist het risico op recidief of overlijden met 49% (HR=0,51; 95% BI: 0,42; 0,61).

Subgroepanalyse toonde aan dat volgens de AJCC-7 staging-standaardbeoordeling de voordelen van RFS voor alle subgroepen (IIIa / b / c) ongeveer gelijk waren. Voor patiënten die met Tafinlar + Mekinist werden behandeld, bedroeg het percentage metastasevrije overleving na 5 jaar (DMFS) 65% (95% BI: 61-71%), vergeleken met 54% (95% BI, 49- 60%) in de placebogroep.

Momenteel evalueert de COMBI-AD-studie het secundaire eindpunt van totale overleving (OS); de OS-analyse tijdens de eerste tussentijdse analyse toonde aan dat het 3-jaars OS-percentage in de met Tafinlar + Mekinist behandelde groep 86% was, en de placebogroep 77%. OS-resultaten toonden aan dat Tafinlar + Mekinist-combinatietherapie gunstiger was dan placebo, maar de vooraf gespecificeerde significantiedrempel p=0,000019 niet bereikte.

Tijdens de langdurige follow-up hebben alle patiënten de behandeling voltooid. Er was geen klinisch significant verschil in de incidentie of ernst van ernstige bijwerkingen die tijdens de follow-up werden gemeld tussen de Tafinlar + Mekinist-groep en de placebogroep.

Geschat wordt dat wereldwijd jaarlijks ongeveer 285.000 nieuwe melanoomgevallen (stadium 0-IV) worden gediagnosticeerd, en ongeveer de helft daarvan draagt ​​BRAF-mutaties. Genetische tests kunnen bepalen of er BRAF-mutaties in tumoren zijn. Een manier om een ​​melanoom op te voeren is gebaseerd op de mate van metastase.

Bij stadium III melanoom is de tumor uitgezaaid naar lokale lymfeklieren en is het risico op herhaling of metastase groter. Patiënten met stadium III melanoom hebben een hoog risico op herhaling na een operatie omdat de kankercellen nog steeds in het lichaam kunnen blijven nadat het melanoom operatief is verwijderd. Over het algemeen treedt recidief van patiënten met stadium III melanoom meestal binnen 5 jaar op. Adjuvante behandeling voor patiënten met een hoog risico melanoom kan het risico op herhaling helpen verminderen.

Zowel Tafinlar als Mekinist zijn gerichte antikankermedicijnen, die zich richten op verschillende kinasen in de serine / threoninekinase-familie in respectievelijk de RAS / RAF / MEK / ERK-signaalcascade, BRAF en MEK1 / 2. Aangenomen wordt dat abnormale activering een belangrijke rol speelt bij het optreden van melanoom en andere soorten kanker. De combinatie van Tafinlar en Mekinist kan de tumorgroei effectiever vertragen dan een enkel medicijn. Momenteel voert Novartis een wereldwijd klinisch project uit om de combinatie van Tafinlar + Mekinist bij de behandeling van een reeks soorten tumoren te evalueren.

De goedgekeurde indicaties voor de Tafinlar + Mekinist-combinatie omvatten: (1) behandeling van patiënten met reseceerbaar, inoperabel of gemetastaseerd melanoom in stadium III van BRAF V600-mutatie stadium III; (2) behandeling van patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met BRAF V600E-mutatie (Verenigde Staten), behandeling van gevorderde NSCLC-patiënten met BRAF V600-mutatie (EU). Bovendien zijn Tafinlar en Mekinist in meerdere landen over de hele wereld goedgekeurd als een enkel medicijn voor de behandeling van patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie.