Nieuw geneesmiddel voor zeldzame ziekten, Lumasiran, goedgekeurd in het VK voor de behandeling van de onderliggende oorzaak van primair hyperoxaalzuur type 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals is een wereldleider in de ontwikkeling van RNAi-therapieën. Het medicijn Onpattro (patisiran, intraveneuze bereiding) werd in augustus 2018 goedgekeurd en werd het eerste RNAi-medicijn dat in twintig jaar sinds de ontdekking van het RNAi-fenomeen werd goedgekeurd voor marketing. In november 2019 werd Givlaari (givosiran, subcutane bereiding) goedgekeurd als het tweede RNAi-medicijn dat wereldwijd werd goedgekeurd, en het was ook de eerste wereldwijde goedkeuring van GalNAc-gekoppelde RNA-therapie, wat een belangrijke mijlpaal markeerde in de ontwikkeling van precisie-genetische geneesmiddelen.

Momenteel wordt Alnylam' s andere RNAi-geneesmiddel lumasiran met prioriteit beoordeeld door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en versnelde goedkeuring door de European Medicines Agency (EMA). Dit medicijn wordt gebruikt voor de behandeling van primaire hyperoxalurie type 1 (PH1). De FDA heeft een beoogde actiedatum van 3 december 2020 aangewezen.

Onlangs heeft de British Medicines and Health Products Authority (MHRA) een positief wetenschappelijk advies uitgebracht over lumasiran dat deelneemt aan het Early Drug Access Program (EAMS). Volgens dit besluit kunnen in aanmerking komende PH1-patiënten in het VK (van wie velen kinderen zijn) met het geneesmiddel worden behandeld voordat lumasiran wordt goedgekeurd door de Europese Commissie (EC).

Het doel van EAMS is om innovatieve, niet-goedgekeurde medicijnen te bieden aan Britse patiënten van wie niet aan de hoge klinische behoeften wordt voldaan. De geneesmiddelen die in het plan zijn opgenomen, zijn geneesmiddelen die zijn ontworpen voor de behandeling, diagnose of preventie van ernstig invaliderende of levensbedreigende ziekten waarvoor onvoldoende behandelingsmogelijkheden zijn.

PH1 is een uiterst zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door overmatige productie van oxalaat, die kan leiden tot nierziekte in het eindstadium (ESKD) en andere systemische complicaties. In Europa en de Verenigde Staten heeft 1-3 van de 1 miljoen mensen PH1; in het VK wordt bij naar schatting 100 patiënten de diagnose PH1 gesteld. De huidige behandelmethoden kunnen overproductie van oxalaat niet voorkomen, maar alleen de schade aan de nieren verminderen en de progressie van ESKD vertragen. Patiënten met nierziekte PH1 in het eindstadium hebben dialyse nodig om afvalproducten in het bloed te filteren totdat ze in aanmerking komen voor dubbele of opeenvolgende lever- / niertransplantatie. Maar langdurige dialyse en complicaties na transplantatie hebben een ernstige invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt'

Brendan Martin, Alnylam' s UK manager, zei:" De positieve wetenschappelijke mening over het verstrekken van lumasiran via EAMS is geweldig nieuws voor PH1-patiënten en hun families. De behandelingsmogelijkheden voor deze patiënten zijn momenteel zeer beperkt en er zijn dringend nieuwe medicijnen nodig om dit probleem op te lossen. De onderliggende oorzaak van deze zeldzame ziekte heeft een gunstige invloed op de ziekteprestaties. Deze beslissing zal ervoor zorgen dat in aanmerking komende PH1-patiënten in het VK zo snel mogelijk een behandeling met lumasiran krijgen."

De beslissing van MHRA' is gebaseerd op de beoordeling van de impact van lumasiran' op PH1-patiënten en de veiligheid ervan, inclusief gegevens uit het fase III ILLUMINATE-A-onderzoek (NCT03681184). De resultaten van de studie werden begin juni van dit jaar aangekondigd op de internationale conferentie van de European Nephrology Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA). De resultaten toonden aan dat lumasiran de productie van oxaalzuur in de lever aanzienlijk verminderde, terwijl het de veiligheid en tolerantie bevorderde. Voor gedetailleerde gegevens, zie: ILLUMINATE-A Research Report.

PH1 is een super zeldzame, progressieve en verwoestende ziekte die de nieren en andere vitale organen aantast. De ziekte wordt veroorzaakt door overmatige productie van oxaalzuur. Verhoogde niveaus van oxaalzuur in de urine worden geassocieerd met progressie tot terminale nierziekte en andere systemische complicaties. PH1 kan nierfalen veroorzaken, met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Er is momenteel geen goedgekeurde behandeling. De ziekte treft zuigelingen, kinderen en volwassenen. Patiënten hebben te maken met herhaalde en pijnlijke steengebeurtenissen, evenals met progressieve en onvoorspelbare achteruitgang van de nierfunctie, wat uiteindelijk leidt tot nierziekte in het eindstadium, waarvoor intensieve dialyse nodig is als brug voor dubbele lever / niertransplantatie. PH1 ontwikkelt zich meestal in de kindertijd en vereist onmiddellijke en effectieve interventie. Patiënten in een laat stadium hebben geen andere keuze dan dialyse en levertransplantatie is momenteel de enige behandeling voor de oorzaak van de ziekte.

Lumasiran is een subcutaan RNAi-medicijn gericht op hydroxyzuuroxidase 1 (HAO1), ontwikkeld voor de behandeling van primaire hyperoxalurie type 1 (PH1). HAO1 codeert voor glycolaatoxidase (GO). Door HAO1 tot zwijgen te brengen en GO-enzymen uit te putten, kan lumasiran daarom de productie van oxaalzuur (metaboliet direct betrokken bij de pathofysiologie van PH1) in de lever remmen en normaliseren, waardoor de progressie van PH1-ziekte mogelijk wordt voorkomen.

Lumasiran is de eerste therapie die een significante vermindering van de uitscheiding van urine-oxalaat vertoont. De resultaten van het fase III ILLUMINATE-A-onderzoek bevestigden dat lumasiran de productie van oxaalzuur in de lever aanzienlijk vermindert, de inherente pathofysiologische problemen van PH1 kan oplossen en de potentie heeft om een ​​zinvolle klinische impact te hebben op patiënten met PH1 . In de Verenigde Staten heeft lumasiran de kwalificatie pediatrische zeldzame ziekten, de kwalificatie weesgeneesmiddel (ODD) en de doorbraakkwalificatie (BTD) voor de behandeling van PH1 door de FDA gekregen. In de Europese Unie is aan lumasiran de kwalificatie weesgeneesmiddel (ODD) en de kwalificatie voor prioritaire geneesmiddelen (PRIME) verleend. Deze kwalificaties benadrukken samen het potentieel van lumasiran om de potentiële pathofysiologische problemen van PH1 op te lossen.

Lumasiran is ontwikkeld met behulp van Alnylam' s nieuwste verbeterde en stabiele chemische ESC-GalNAc-conjugaattechnologie, die subcutane toediening krachtiger en duurzamer kan maken, en heeft een brede therapeutische index. Momenteel voert Alnylam twee andere wereldwijde fase III-onderzoeken uit: (1) ILLUMINATE-B, waarbij lumasiran wordt geëvalueerd voor de behandeling van PH1-patiënten jonger dan 6 jaar, en de resultaten zullen naar verwachting medio 2020 worden verkregen; (2) ILLUMINATE-C, evaluatie van lumasiran Behandeling van PH1-patiënten van alle leeftijden met terminale nierziekte, en resultaten worden verwacht in 2021.