Novartis JAK-remmer Jakavi behandelt met succes steroïde-refractaire chronische graft-versus-host-ziekte (GvHD) fase 3 klinisch succes!

Novartis maakte onlangs de gedetailleerde resultaten bekend van de belangrijke fase III REACH3-studie (NCT03112603) op de 62e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH). Dit is een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie uitgevoerd bij kinderen (≥ 12 jaar) en volwassen patiënten die steroïde-refractaire of steroïde-afhankelijke chronische graft-versus-host-ziekte (GvHD) ontwikkelen na allogene stamceltransplantatie. Uit de gegevens blijkt dat in vergelijking met de best beschikbare therapie (BAT), orale JAK1 / 2-remmer Jakavi (ruxolitinib) een reeks werkzaamheidsindicatoren significant verbeterde bij patiënten met steroïde refractaire / afhankelijke chronische GvHD, inclusief faalvrije overleving (FFS)) en de symptomen die door de patiënt zijn gemeld.

Chronische GvHD is een levensbedreigende complicatie van stamceltransplantatie, en ongeveer de helft van de patiënten zal steroïde refractaire / afhankelijkheid ontwikkelen. Het is vermeldenswaard dat Jakavi het eerste medicijn is dat werkzaamheid vertoont bij de behandeling van steroïde-refractaire / afhankelijke chronische GvHD in grootschalige gerandomiseerde klinische onderzoeken. Volgens de resultaten van de REACH3-studie is Novartis van plan om in de eerste helft van 2021 een regelgevende aanvraag voor Jakavi in ​​te dienen voor de behandeling van steroïde-refractaire / afhankelijke GvHD-patiënten in landen buiten de Verenigde Staten in Europa.

Dr. Robert Zeiser, Afdeling Hematologie, Oncologie en Stamceltransplantatie, Universitair Ziekenhuis van Freiburg, Duitsland, zei: “De destructieve en mogelijk fatale impact van chronische GvHD na stamceltransplantatie heeft de behandeling voor enorme uitdagingen gesteld, vooral voor bijna de helft van de patienten. Voor patiënten die niet adequaat hebben gereageerd op therapie met steroïden. Op basis van de overtuigende onderzoeksresultaten van REACH3 hebben we nu een potentiële nieuwe zorgstandaard voor deze patiënten."

In de REACH3-studie bereikte de studie in de 24e week van de behandeling het primaire eindpunt: vergeleken met de BAT-groep was het totale responspercentage (ORR) van de Jakavi-groep significant verbeterd (49,7% versus 25,6%, p< 0.0001).="" bovendien="" vertoonde="" jakavi="" ook="" statistisch="" significante="" en="" klinisch="" significante="" verbeteringen="" in="" de="" belangrijkste="" secundaire="" eindpunten:="" (1)="" vergeleken="" met="" de="" bat-groep="" had="" de="" jakavi-groep="" een="" faalvrije="" overleving="" (ffs;="" gedefinieerd="" als="" vroegtijdig="" terugvallen="" van="" de="" ziekte="" en="" het="" starten="" van="" nieuwe="" systemische="" therapie).="" behandeling="" van="" chronische="" gvhd,="" dood="" of="" overlijden)="" vertoonde="" een="" significante="" verbetering="" (mediane="" ffs:="" minder="" dan="" 5,7="" maanden;="" hr="0,370;" 95%="" bi:="" 0,268-0,510;="">< 0,0001).="" (2)="" volgens="" de="" gemodificeerde="" lee-symptoomscore="" (mlss)="" -schaal="" werd="" de="" verhouding="" van="" responders="" waarvan="" de="" totale="" symptoomscore="" (tss)="" met="" ≥7="" punten="" was="" verminderd="" ten="" opzichte="" van="" de="" uitgangswaarde,="" gebruikt="" om="" te="" evalueren.="" de="" symptomen="" die="" werden="" gemeld="" door="" patiënten="" in="" de="" jakavi-groep="" waren="" meer="" verbeterd="" dan="" die="" in="" de="" bat-groep="" (24,2%="" versus="" 11,0%;="" p="0,0011)." (3)="" 76,4%="" van="" de="" patiënten="" in="" de="" jakavi-groep="" behaalde="" de="" beste="" algehele="" respons="" (bor)="" en="" 60,4%="" in="" de="" bat-groep="" (or="2,17;" 95%="" bi:="" 1,34-3,52).="" de="" mediane="" responsduur="" (dor)="" werd="" niet="" bereikt="" in="" de="" jakavi-groep="" en="" 6,24="" maanden="" in="" de="">

In deze studie werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen, en door de behandeling veroorzaakte bijwerkingen (AE's) kwamen overeen met de bekende veiligheid van Jakavi. De meest voorkomende bijwerkingen in de Jakavi-groep en de BAT-groep waren anemie (29,1% vs 12,7%), trombocytopenie (21,2% vs 14,6%), hypertensie (15,8% vs 12,7%) en koorts (15,8% vs 9,5%). Hoewel 37,6% en 16,5% van de patiënten dosisaanpassingen van Jakavi en BAT nodig hadden, was het aantal patiënten dat de behandeling stopte vanwege bijwerkingen laag (respectievelijk 16,4% en 7%). Het sterftecijfer was vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen (19% versus 16% BAT). Het aantal sterfgevallen als gevolg van chronische GvHD in de Jakavi-groep was iets hoger.

Graft-versus-host-ziekte (GvHD) is een veel voorkomende en mogelijk levensbedreigende complicatie na allogene stamceltransplantatie. Het is een reactie van donorcellen die de normale cellen van de ontvanger aanvallen, omdat de donorcellen de ontvangende cellen als vreemde cellen beschouwen. De twee belangrijkste typen GvHD zijn acute GvHD (treedt op binnen 100 dagen na transplantatie) en chronische GvHD (treedt op binnen 100 dagen na transplantatie). Na allogene stamceltransplantatie zal ongeveer 50% van de patiënten last hebben van acute of chronische GvHD, of beide. De symptomen van chronische GvHD kunnen de huid, het maagdarmkanaal, de lever, de mond, de longen en de gewrichten aantasten. Voor patiënten die niet reageren op de initiële behandeling met steroïden of die als ongevoelig worden beschouwd voor therapie met steroïden, zijn aanvullende behandelingsopties dringend nodig.

De resultaten van de REACH3-studie vormen een aanvulling op de eerder gerapporteerde positieve resultaten van de belangrijke fase III REACH2-studie van Jakavi bij de behandeling van acute GvHD. Dit laatste is de eerste fase III-studie die met succes het primaire eindpunt bij de behandeling van acute GvHD heeft bereikt. De gegevens tonen aan: en de best beschikbare therapie Vergeleken met (BAT), verbeterde Jakafi een reeks werkzaamheidsindicatoren significant bij patiënten met steroïde refractaire acute GvHD.

In mei 2019 keurde de Amerikaanse FDA ruxolitinib goed (op de markt gebracht door Incyte in de VS onder de handelsnaam Jakafi) op ​​basis van de resultaten van de eenarmige fase II REACH1-studie voor gebruik bij kinderen en volwassen patiënten van 12 jaar en ouder voor de behandeling van steroïden. refractaire acute graft-versus-host-ziekte (GvHD). Het is vermeldenswaard dat ruxolitinib het eerste medicijn is dat door de FDA is goedgekeurd om steroïde-refractaire GvHD te behandelen. In de REACH1-studie was het totale responspercentage (ORR) van ruxolitinib op de 28e behandelingsdag 57% en het complete responspercentage (CR) 31%.

In april van dit jaar werden de resultaten van het REACH2-onderzoek gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM): vergeleken met de BAT-behandelgroep was het algehele responspercentage (ORR) van de Jakavi-behandelgroep op dag 28 significant verbeterd (62% versus 39%, p< 0,001),="" werd="" het="" primaire="" eindpunt="" van="" de="" studie="" bereikt.="" in="" termen="" van="" belangrijke="" secundaire="" eindpunten,="" vergeleken="" met="" de="" bat-behandelgroep,="" was="" het="" percentage="" patiënten="" in="" de="" jakavi-behandelgroep="" dat="" binnen="" 8="" weken="" een="" duurzame="" orr="" handhaafde="" significant="" hoger="" (40%="" vs="" 22%,="">< 0,001).="" bovendien="" was="" de="" faalvrije="" overleving="" (ffs)="" van="" de="" jakavi-behandelgroep="" langer="" dan="" die="" van="" de="" bat-behandelgroep="" (5,0="" maanden="" versus="" 1,0="" maanden;="" hr="0,46," 95%="" bi:="" 0,35,="" 0,60),="" en="" ook="" andere="" secundaire="" eindpunten="" toonde="" positieve="" trends,="" waaronder="" remissieduur="">

ruxolitinib is de eerste orale Janus kinase 1 en Janus kinase 2 (JAK1 / JAK2) -remmer. De huidige indicaties van het medicijn' omvatten: botfibrose, polycythaemia vera (PV), corticosteroïd-refractaire acute graft-versus-host-ziekte (GvHD). Op de Amerikaanse markt wordt het medicijn gebrandmerkt als Jakafi en verkocht door Incyte; buiten de VS wordt het medicijn gebrandmerkt als Jakavi en verkocht door Novartis.

Momenteel ontwikkelt Incyte ook ruxolitinib-crème, die zich in klinische fase III-ontwikkeling bevindt: (1) voor de behandeling van patiënten met milde tot matige atopische dermatitis (TRuE-AD-project), (2) voor de behandeling van adolescenten en vitiligo bij volwassenen ( TRuE-V-project). Incyte heeft de wereldwijde rechten om ruxolitinib-crème te ontwikkelen en op de markt te brengen. De eerder gepubliceerde fase II-studiegegevens toonden aan dat patiënten in de behandelingsgroep met ruxolitinibcrème significant verbeterde scores voor de ernstindex van de vitiligo in het gezicht en systemische huidlaesies van vitiligo (repigmentatie) een significante verbetering vertoonden in vergelijking met de vehiculumcontrolegroep (drugsvrije crème). . In februari van dit jaar was het fase III-project van ruxolitinib-crème voor de behandeling van atopische dermatitis succesvol.