Novartis' eerste complementaire factor B-remmer Iptacopan is effectief bij de behandeling van C3-glomerulopathie (C3G)!

Novartis heeft onlangs aangekondigd dat een klinische fase 2-studie (NCT03832114) ter evaluatie van de eerste orale selectieve factor B-remmer iptacopan (LNP023) voor de behandeling van patiënten met C3-glomerulopathie (C3G) het primaire eindpunt heeft bereikt in beide patiëntencohorten. Deze gegevens zullen worden vrijgegeven tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Nephrology (ASN) in 2021.

C3G is een uiterst zeldzame en ernstige primaire glomerulonefritis, die wordt gekenmerkt door een aandoening van complementregulatie. De jaarlijkse incidentie van de ziekte wereldwijd is 1-2 delen per miljoen. Er zijn ongeveer 10.000 gevallen in de Verenigde Staten, ongeveer 10.500 gevallen in Europa, ongeveer 3.200 gevallen in Japan en ongeveer 32.000 gevallen in China. C3G wordt meestal gediagnosticeerd bij adolescenten en jonge volwassenen. De prognose van de ziekte is erg slecht. Ongeveer 50% van de patiënten ontwikkelt binnen 10 jaar terminale nierziekte (ESRD) en 50-70% van de patiënten hervalt na niertransplantatie.

Iptacopan is de eerste orale factor B-remmer die is ontdekt door het Novartis Institute of Biomedical Research. Factor B is een belangrijke serineprotease in de alternatieve route van het complementsysteem. Iptacopan heeft het potentieel om de eerste gerichte therapie te worden om de voortgang van C3G-dialyse te vertragen. In oktober 2021 hebben de British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), het National Institute of Health and Clinical Optimization (NICE) en de Scottish Medical Federation (SMC) iptacopan gezamenlijk het"Innovation Passport&toegekend. quot; voor de behandeling van C3G."kwalificaties.

De aangekondigde jaarlijkse bijeenkomst van de ASN is een open-label, 2-cohort, niet-gerandomiseerde fase 2-studie, die tot doel heeft de behandeling met iptacopan' te evalueren van C3G-patiënten die nog geen niertransplantatie hebben ondergaan (cohort A) en die niertransplantatie hebben ondergaan en vervolgens een orgaantransplantatie ondergaan. Werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van patiënten met C3G-recidief (cohort B). In het onderzoek kregen patiënten naast achtergrondtherapie ook oraal iptacopan (200 mg, tweemaal daags) gedurende 12 weken. Het primaire eindpunt van cohort A was de vermindering van proteïnurie (gemeten met UPCR 24 uur) vanaf baseline tot de 12e week van de behandeling. Het primaire eindpunt van cohort B was de verandering van baseline tot de 12e week van de C3-depositiescore van de nierbiopsie (gebaseerd op immunofluorescentiemicroscopie). Nadat het onderzoek is voltooid, kunnen alle patiënten ervoor kiezen om een ​​continue behandeling met iptacopan te krijgen in het langdurige verlengingsonderzoek (NCT03955445).

De uiteindelijke analyse toonde aan dat: (1) bij patiënten in cohort A (n=16) proteïnurie significant verminderd was met 45% vanaf baseline in de 12e week van de behandeling (gemeten met UPCR 24h, p=0.0003); (2) bij patiënten in cohort B (In n=7) was de C3-eiwitafzetting in de 12e week van de behandeling significant verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde (gemeten aan de hand van de C3-score van de nierbiopsie, p=0,0313). (Opmerking: 11 patiënten werden geïncludeerd in cohort B, maar slechts 7 patiënten hebben gegevens om het primaire eindpunt van C3-eiwitafzetting te analyseren)

Bovendien vertoonden beide cohorten een sterke en continue remming van de complementvervangingsroute-activiteit en normalisatie van serum C3-spiegels tijdens de 12 weken van behandeling. In de gepoolde gegevens van de twee cohorten, zoals beoordeeld aan de hand van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), bleef de nierfunctie stabiel na 12 weken (een gemiddelde stijging van 1,04 ml/min vergeleken met baseline). Gegevens uit de eerder ingediende langdurige uitgebreide studie (NCT03955445) toonden aan dat de nierfunctie van 7 patiënten die gedurende 6 maanden waren behandeld op dat moment gehandhaafd bleef, wat erop wijst dat een langdurige behandeling met iptacopan het optreden van nierfalen kan verlengen of zelfs voorkomen.

In de uiteindelijke analyse toonde iptacopan een goede veiligheid en verdraagbaarheid, en er waren geen ernstige bijwerkingen waarvan vermoed werd dat ze verband hielden met iptacopan.

Edwin Wong, een nefroloog aan de Universiteit van Newcastle in het Verenigd Koninkrijk, de hoofdonderzoeker van de studie, zei:"De gegevens die tijdens de jaarlijkse ASN-bijeenkomst werden vrijgegeven, gaven een gedetailleerd beeld van het potentieel van iptacopan voor de behandeling van C3G-patiënten en het potentieel voor de behandeling van patiënten met C3G-recidief na niertransplantatie. Deze resultaten zijn deze resultaten. Het is belangrijk voor C3G-patiënten, omdat proteïnurie een belangrijke risicovoorspeller is voor de progressie van nierziekte, en de afzetting van C3-eiwit zal uiteindelijk leiden tot ontsteking en nierbeschadiging."

John Tsai, hoofd van de wereldwijde geneesmiddelenontwikkeling en medisch directeur van Novartis Pharmaceuticals, zei: "C3G is een verwoestende ziekte. Patiënten kunnen uiteindelijk te maken krijgen met nierdialyse of niertransplantatie. Aangezien er momenteel geen goedgekeurde behandeling is, kan het de nierfunctie vertragen. Er zijn aanzienlijke onvervulde medische behoeften voor de behandeling van progressie van falen. Deze gegevens tonen aan dat iptacopan de belangrijkste drijvende factor van C3G, de alternatieve route van complement, sterk en specifiek kan remmen. De resultaten laten ook zien dat iptacopan het potentieel heeft om de eerste C3G-patiënten te leveren. Voor gerichte therapie zijn we actief bezig met het werven van patiënten om deel te nemen aan de belangrijke fase 3-appEAR-C3G-studie."

iptacopan chemische structuur

iptacopan is een eersteklas, orale, krachtige, selectieve, kleine molecule en reversibele factor B-remmer. Factor B is een belangrijke serineprotease in de alternatieve route van het complementsysteem.

Momenteel wordt iptacopan ontwikkeld voor de behandeling van veel complement-gedreven nierziekten (CDRD) met aanzienlijke onvervulde medische behoeften, waaronder C3G, IgA-nefropathie, atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS), membraneuze nefropathie (MN) en de zeldzame paroxysmale bloedziekte nachtelijke hemoglobinurie (PNH).

De gepubliceerde Fase 2-gegevens toonden aan dat: (1) behandeling van IgAN met iptacopan proteïnurie verminderde en de nierfunctie stabiliseerde; (2) behandeling van C3G verminderde de snelheid van achteruitgang van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en stabiliseerde de nierfunctie; (3) Behandeling van PNH vermindert de intravasculaire en extravasculaire hemolyse aanzienlijk, waardoor de meeste patiënten een snelle en langdurige verbetering kunnen bereiken zonder bloedtransfusie.

Hoewel Novartis 35 jaar ervaring heeft in de behandeling van niertransplantatie, is iptacopan de eerste behandeling voor CDRD in de pijplijn voor de behandeling van nierziekten. Het doel van Novartis is om de behandelingsbenadering te veranderen door zich te richten op een van de belangrijkste oorzaken van deze zeldzame en progressieve ziekten, die het potentieel heeft om de niet-dialyse-levensduur van CDRD-patiënten te verlengen.