Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Phase III Efficacy Beats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis kondigde onlangs de gedetailleerde resultaten van de Fase III ASCEMBL studie van de gerichte antikanker drug asciminib (ABL001) op de 62e Jaarlijkse Vergadering van de American Society of Hematology (ASH). De studie werd uitgevoerd in Philadelphia chromosoom-positieve chronische myelogene leukemie (Ph + CML-CP) patiënten die resistent of intolerant zijn voor ten minste twee tyrosine kinase remmers (TKI). De gegevens toonden aan dat de studie het primaire eindpunt bereikte: in de 24e week van de behandeling, in vergelijking met de Bosulif (bosutinib) behandelingsgroep, werd het belangrijkste moleculaire responspercentage (MMR) in de asciminib behandelingsgroep bijna verdubbeld (25,5% vs 13,2%; beide armen p =0,029). Op basis van de onderzoeksgegevens is Novartis van plan om in de eerste helft van 2021 een nieuwe geneesmiddelenaanvraag voor asciminib in te dienen in de Verenigde Staten en de Europese Unie.

Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt bij de behandeling van CML, ervaren veel patiënten die twee of meer TKI-behandelingen krijgen intolerantie. Bijvoorbeeld, in een onderzoek analyse van patiënten die twee TKI-behandelingen faalden, bleek dat tot 55% van de patiënten intolerant was voor de behandeling. Bovendien is het resistentiepercentage van geneesmiddelen nog steeds hoog bij patiënten die in het latere stadium worden behandeld; bij de tweedelijnsbehandeling kan ten minste 60% van de patiënten mmr bereiken en maar liefst 56% van de patiënten bereikt binnen 2 jaar na de follow-up geen volledige cytogenetische respons (CCyR). Aangezien er nog weinig behandelingsopties over zijn en er momenteel geen derdelijns behandelingsstandaard is vastgesteld in overeenstemming met de behandelingsrichtlijnen, lopen patiënten die resistent of intolerant zijn voor twee of meer TPI's een hoog risico op progressie.

Asciminib is een STAMP-remmer, die eerder is verleend Fast Track Status (FTD) door de Amerikaanse FDA. Het medicijn is een medicijn dat zich specifiek richt op de myristoylzak (STAMP) van BCR-ABL1-eiwit, dat BCR-ABL1 vergrendelt in een inactieve conformatie. Concurrerende geneesmiddelen die momenteel op de markt zijn, worden gecombineerd met de ATP-bindingssite van het BCR-ABL1-eiwit. Asciminib handelt door te handelen op een ander deel van de kinase, de ABL myristoyl zak.

Als STAMP-remmer kan asciminib mutaties overwinnen in de ATP-bindingsplaats van BCR-ABL1, die kan helpen bij het oplossen van de TKI-resistentie bij de latere behandeling van CML en off-target activiteit kan oplossen, waardoor de prognose van patiënten wordt verbeterd. Momenteel voert Novartis een aantal klinische studies uit om asciminib te evalueren voor CML-patiënten die meerdere therapieën hebben gekregen, evenals andere TPI's voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten.

Dr Michael J. Mauro, directeur van de Myeloproliferative Tumor Program bij Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en een professor aan de Weill Cornell School of Medicine, zei: "Deze belangrijke vergelijkende gegevens zijn indrukwekkend, en ze versterken asciminib's vermogen om chronische ziekten te overwinnen. CML kan een belangrijke rol spelen in de behandelingsuitdagingen waarmee de late behandeling van CML wordt geconfronteerd. Hoewel de opkomst en uitbreiding van TKI-therapie heeft enorme vooruitgang gebracht aan CML-patiënten in de afgelopen decennia, veel van onze patiënten met geavanceerde behandeling nog steeds geconfronteerd met reacties Deficiëntie, progressie van de ziekte, en ondraaglijke bijwerkingen."

John Tsai, Head of Global Drug Development en Chief Medical Officer van Novartis Pharmaceuticals, zei: "Novartis loopt al vele jaren voorop in CML-onderzoek en heeft de prognose van patiënten aanzienlijk veranderd. We zijn er erg trots op dat we kunnen reageren op diegenen die niet adequaat reageren op de momenteel beschikbare TPI's. Of intolerante patiënten hebben een potentieel transformerend medicijn ontwikkeld: een nieuw type STAMP-remmer. Er zijn aanzienlijke onvervulde medische behoeften in post-CML temperament. Op basis van deze resultaten geloven we dat asciminib het potentieel heeft om patiënt te worden Een belangrijke nieuwe optie. We kijken ernaar uit om gegevens te delen met toezichthouders en gegevens wereldwijd te verzenden."

Asciminib chemische structuur (beeldbron: medchemexpress.cn)

In de afgelopen jaren heeft de behandeling van CML vooruitgang geboekt. Bij de behandeling van Ph+CML-patiënten kunnen clinici kiezen uit een paar TKI's, waaronder Novartis' Gleevec (imatinib) en Tasigna (nilotinib). De meeste patiënten die medicamenteuze therapie krijgen, leven na 10 jaar nog, maar ze lopen nog steeds het risico op progressie van de ziekte.

Hoewel patiënten die resistent zijn tegen de eerste behandeling kunnen overschakelen naar een andere TKI (dwz, sequentiële TKI-therapie), richten veel goedgekeurde therapieën zich op dezelfde ATP-bindingssite op de ABL1-kinase. De gelijkenis tussen deze therapieën betekent dat mutaties in een gebied van de kinase veel geneesmiddelen ineffectief kunnen maken. Met andere woorden, sequentiële TKI-behandeling kan gepaard gaan met verhoogde resistentie en intolerantie.

In het ASCEMBL-onderzoek kregen 233 patiënten willekeurig asciminib (40 mg tweemaal per dag, n=157) of Bosulif (500 mg eenmaal daags, n=76). Uit de gegevens bleek dat in de 24e week van de behandeling, de asciminib groep had een hoger volledig cytogenetisch responspercentage dan de Bosulif-groep (CCyR: 40,8% vs 24,2%), en een hoger diep moleculair responspercentage (DMR): 10,8% in de asciminibgroep bereikte 8,9% van de patiënten MR4 en MR4,5, vergeleken met 5,3% en 1,3% in de Bosulif-groep.

De incidentie van graad 3 bijwerkingen (AE) in de asciminib groep en Bosulif groep was respectievelijk 50,6% en 60,5%. In de asciminib groep was het percentage patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen 5,8%, vergeleken met 21,1% in de Bosulif-groep. Evenzo was de frequentie van bijwerkingen die dosisonderbreking en/of dosisaanpassing in de asciminibgroep vereisen lager dan Bosulif (37,8% vs. 60,5%). Op het moment van de data cutoff, een groter percentage van de patiënten in de asciminib groep in vergelijking met de Bosulif groep werden nog steeds behandeld (61,8% vs 30,3%).

De meest voorkomende bijwerkingen van graad ≥3 (incidentie> 10%) in de asciminib groep waren trombocytopenie (17,3%) en neutropenie (14,7%), terwijl de Bosulif-groep werd verhoogd alanine aminotransferase (ALT) (14,5%), neutropenie (11,8%) en diarree (10,5%). Twee patiënten (1,3%) in de asciminib groep (ischemische beroerte en arteriële embolie) overleden; in de Bosulif-groep, één (1,3%) patiënt (in septische shock) overleden. De meest voorkomende bijwerkingen (alle kwaliteiten; ≥20%): trombocytopenia (28,8%) en neutropenia (21,8%) in de asciminibgroep, diarree (71,1%) en misselijkheid (46,1%) in de Bosulif-groep , Elevated ALT (27,6%), braken (26,3%), huiduitslag (23,7%), verhoogde aspartaat aminotransferase (21,1%), neutropenia (21,1%) en trombocytopenia (18,4%) .