Het klinische effect van fase 3 van Pfizer Abrocitinib is opmerkelijk: het wordt naar verwachting in april goedgekeurd voor marketing!

Pfizer heeft onlangs aangekondigd dat de volledige resultaten van de fase 3 JADE COMPARE-studie (NCT03720470) waarin de eenmaal daagse orale JAK1-remmer abrocitinib bij de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis (AD) werd geëvalueerd, zijn gepubliceerd in het internationale medische tijdschrift New England Medicine Magazine (NEJM). De studie werd uitgevoerd bij volwassen patiënten met matige tot ernstige AD die topische achtergrondtherapie kregen en evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van twee doses abrocitinib (100 mg en 200 mg) en placebo. De studie omvatte ook een positieve controlegroep voor geneesmiddelen. Patiënten in deze groep kregen subcutane injecties met Dupixent (dupilumab). De resultaten toonden aan dat beide doses abrocitinib het gemeenschappelijke primaire eindpunt bereikten. De resultaten van het onderzoek zijn gedetailleerd in: Abrocitinib versus Placebo of Dupilumab voor atopische dermatitis.

Momenteel wordt de New Drug Application (NDA) voor abrocitinib (100 mg, 200 mg) voor de behandeling van matige tot ernstige AD-patiënten met een leeftijd van ≥ 12 jaar bij voorrang beoordeeld door de Amerikaanse FDA, en het resultaat van de beoordeling wordt verwacht in april 2021. Bovendien wordt de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) van abrocitinib in dezelfde patiëntengroep ook beoordeeld door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), en de beoordelingsresultaten zullen naar verwachting in de tweede helft van 2021 worden verkregen.

Abrocitinib is een oraal klein molecuul dat selectief Janus kinase 1 (JAK1) kan remmen. Er wordt aangenomen dat remming van JAK1 een verscheidenheid aan cytokinen reguleert die betrokken zijn bij het pathofysiologische proces van atopische dermatitis (AD), waaronder interleukine (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 en thymus stromale lymfocytenproductie Vegetarisch (TSLP ). In de Verenigde Staten heeft de FDA in februari 2018 abrocitinib Breakthrough Drug Designation (BTD) toegekend voor de behandeling van matige tot ernstige AD.

Atopische dermatitis (AD) is een chronische huidziekte die wordt gekenmerkt door huidontsteking en defecten aan de huidbarrière. Het wordt gekenmerkt door huiderytheem, jeuk, verharding / papelvorming en exsudatie / korstvorming. De ziekte is een ernstige, onvoorspelbare en meestal invaliderende huidziekte die een aanzienlijke impact zal hebben op het dagelijks leven van patiënten en hun families. AD is een van de meest voorkomende, chronische en terugkerende huidziekten bij kinderen en treft tot 10% van de volwassenen en tot 20% van de kinderen wereldwijd. Veel matige tot ernstige patiënten hebben slecht gecontroleerde aandoeningen en hebben aanvullende behandelingsopties nodig om de symptomen te verlichten die voor hen het belangrijkst zijn.

In meerdere klinische onderzoeken heeft abrocitinib een sterk effect bij het verlichten van de symptomen en tekenen van AD, waaronder een snelle verlichting van jeuk. Indien goedgekeurd, zal abrocitinib zinvolle veranderingen aanbrengen in de praktijk van de praktijk.

Moleculaire structuur van abrocitinib (bron afbeelding: medchemexpress.cn)

De regelgevende toepassing voor abrocitinib is gebaseerd op gegevens van het robuuste Fase 3 JADE wereldwijde klinische ontwikkelingsproject. In dit project vertoonde abrocitinib, vergeleken met placebo, statistische superioriteit in het verwijderen van huidlaesies, ziektebereik en ernst, en de pruritussymptomen werden ook snel verbeterd (al in de tweede week). Abrocitinib vertoonde ook consistente veiligheid in onderzoeken en werd over het algemeen goed verdragen. De inzending omvat de volgende onderzoeksresultaten in het wereldwijde ontwikkelingsproject van abrocitinib JADE:

—— JADE MONO-1 en JADE MONO-2: deze twee onderzoeken evalueerden de werkzaamheid en veiligheid van twee doses (100 mg en 200 mg, eenmaal daags) abrocitinib als monotherapie en placebo.

--JADE VERGELIJKEN: deze studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van twee doses (100 mg en 200 mg, eenmaal daags) abrocitinib en placebo bij patiënten die topische achtergrondtherapie kregen. De studie omvatte ook een positieve controlegroep die subcutane injecties van de biologische therapie dupilumab ontving en vergeleken met placebo.

JADE COMPARE is een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel dummy, placebogecontroleerd, multicenter fase 3-onderzoek met parallelle groepen. De geïncludeerde patiënten zijn matige tot ernstige volwassen AD-patiënten die topische achtergrondtherapie krijgen. Twee doses abrocitinib werden geëvalueerd. (100 mg, 200 mg, eenmaal daags, oraal), positieve controlemedicijn dupilumab (300 mg, basislijn 600 mg oplaaddosis, eenmaal per 2 weken, subcutane injectie), placebo-werkzaamheid en veiligheid, alle patiënten kregen topische therapie. In de studie werden 838 patiënten willekeurig in groepen verdeeld in een verhouding van 2: 2: 2: 1: (1) 226 patiënten werden toegewezen aan de abrocitinib-groep (200 mg); (2) 238 patiënten werden toegewezen aan de abrocitinib-groep (100 mg); (3) 243 patiënten werden toegewezen aan de dupilumab-groep; (4) 131 patiënten werden toegewezen aan de placebogroep.

De gemeenschappelijke primaire eindpunten van het onderzoek zijn: (1) De Investigator's Global Assessment (IGA) -respons in de 12e week van de behandeling, gedefinieerd als de IGA (scorebereik: 0-4) met een score van 0 (volledige verwijdering van huidlaesies) of 1 (huidlaesie bijna volledig verdwenen) en verbeterd met ≥2 punten in vergelijking met de basislijndetectie; (2) Eczeemoppervlakte en ernstindex -75 (EASI-75) respons in de 12e week van de behandeling, gedefinieerd als EASI (scorebereik: 0-72)) De score is verbeterd met ≥75% vergeleken met de basislijndetectie. De belangrijkste secundaire eindpunten zijn onder meer: ​​de pruritusrespons in de tweede week van de behandeling, gedefinieerd als de pruritus numerieke beoordelingsschaal (PP-NRS, scorebereik: 0-10) score verbeterd met ≥4 punten vergeleken met het basislijnonderzoek, op de 16e week van de IGA-respons van de behandeling en de EASI-respons op dat moment. De relatieve verlichting van jeuk door abrocitinib werd pas formeel vergeleken met dupilumab in de tweede week.

De studie bereikte het gemeenschappelijke primaire eindpunt in week 12: het percentage patiënten met beide doses abrocitinib in elk primair werkzaamheidseindpunt was beter dan bij placebo. In week 16 waren beide doses abrocitinib beter dan placebo. In de 12e en 16e week was het actieve controlegeneesmiddel dupilumab beter dan placebo wat betreft het primaire werkzaamheidseindpunt.

De specifieke gegevens van het primaire eindpunt zijn: (1) In de 200 mg abrocitinib-groep, 100 mg abrocitinib-groep, dupilumab-groep en placebogroep observeerde 48,4%, 36,6%, 36,5% en 14,0% van de patiënten een IGA-respons in de week. 12 (2 De dosis abrocitinib vergeleken met placebo, p< 0,001),="" 70,3%,="" 58,7%,="" 58,1%,="" 27,1%="" van="" de="" patiënten="" observeerde="" een="" easi-75-respons="" in="" week="" 12="" (2="" doses="" abrocitinib="" vergeleken="" met="" placebo,=""><>

Wat de belangrijkste secundaire eindpunten betreft, was de dosis van 200 mg (in plaats van de dosis van 100 mg) abroctinib beter dan dupilumab wat betreft de jeukrespons in de tweede week. In de meeste andere belangrijke secundaire eindpuntvergelijkingen in week 16 was er geen significant verschil tussen de twee doses abrocitinib en dupilumab. De incidentie van misselijkheid in de 200 mg abrocitinib-groep en de 100 mg abrocitinib-groep was respectievelijk 11,1% en 4,2%, en de incidentie van acne was respectievelijk 6,6% en 2,9%.

Conclusie: In deze studie waren de tekenen en symptomen van matige tot ernstige atopische dermatitis significant verminderd in vergelijking met placebo bij een dosis van 200 mg of 100 mg abrocitinib eenmaal daags tijdens de 12e en 16e week van de behandeling. In termen van jeukrespons in de tweede week was abroctinib in een dosis van 200 mg (in plaats van een dosis van 100 mg) beter dan dupilumab. In de meeste andere belangrijke secundaire eindpuntvergelijkingen in week 16 was er geen significant verschil tussen de twee doses abrocitinib en dupilumab.