PI3Kδ-remmer Zandelisib bij de behandeling van B-celmaligniteiten: het totale responspercentage is 82-100%!

MEI Pharma en haar wereldwijde partner, Kyowa Kirin, hebben onlangs de laatste gegevens bekendgemaakt over de orale selectieve fosfatidylinositol-3-kinase-delta (PI3K-delta)-remmer zandelisib (ME-401) voor de behandeling van kwaadaardige B-celtumoren.

De resultaten toonden aan dat bij patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom (FL) met ziekteprogressie (POD24) binnen 24 maanden na eerstelijns chemotherapiebehandeling, zandelisib (met en zonder rituximab) het totale responspercentage (ORR) van de behandeling was 82%, en de ORR bereikte 93% bij niet-POD24-patiënten. Bovendien heeft de combinatietherapie van zandelisib en zanubrutinib (Zebutinib, BeiGene BTK-remmer) 100% ORR bereikt bij de behandeling van recidiverende of refractaire B-celmaligniteiten met een geoptimaliseerd doseringsschema. Gedetailleerde gegevens worden bekendgemaakt tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021, die begin juni van dit jaar zal worden gehouden.

Zandelisib (ME-401) is een orale fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) delta-remmer die wordt onderzocht. PI3Kδ-remmers worden gewoonlijk tot overexpressie gebracht in kankercellen en spelen een sleutelrol bij de proliferatie en overleving van hematologische tumoren. Zandelisib vertoont een hoge selectiviteit voor PI3Kδ-subtypen en heeft andere geneesmiddeleigenschappen dan andere PI3K-remmers. Dit medicijn heeft het potentieel om een ​​best-in-class PI3Kδ-remmer te worden. De klinische kenmerken geven aan dat het als therapie met een enkel medicijn of in combinatie met andere kankergeneesmiddelen de mogelijkheid biedt om een ​​reeks B-cel-maligniteiten op te lossen. Momenteel evalueert MEI zandelisib voor de behandeling van patiënten met verschillende B-celmaligniteiten. In 2020 heeft de Amerikaanse FDA de zandelisib fast track status (BTD) toegekend.

Moleculaire structuur van zandelisib (bron afbeelding: invivochem.com)

De laatste gegevens uit de fase 1b-studie van zandelisib bij de behandeling van r/r FL:

De lopende klinische fase 1b-studie is een meerarmige, open-label, dosisoptimalisatiestudie en gebruikt momenteel zandelisib als monotherapie en in combinatie met andere therapieën om maligniteiten van r/r-B-cellen te behandelen. De gegevens in dit rapport zijn voor patiënten met een intermitterend schema (intermitterend schema, IS): 60 mg eenmaal per dag gedurende 2 cycli (28 dagen/cyclus), en daarna intermitterende toediening, dat wil zeggen elke cyclus (28 dagen/cyclus ) 60 mg eenmaal per dag gedurende de eerste 7 dagen. In totaal 37 patiënten met r/r FL kregen het intermitterende doseringsschema van zandelisib, hetzij als monotherapie of in combinatie met rituximab. Van de 37 patiënten met r/r FL hadden 22 POD24. POD24 is een krachtige voorspeller van de algehele overleving van FL.

Gegevens over het totale responspercentage (ORR): van de 37 patiënten met r/r FL was de ORR 87% en het volledige responspercentage (CR) 27%. De ORR was 82% bij POD24-patiënten en 93% bij niet-POD24-patiënten. De CR was 18% bij POD24-patiënten en 40% bij niet-POD24-patiënten.

Klinische gegevens van zandelisib bij de behandeling van FL

Remissieduur (DOR): De mediane DOR van patiënten met POD24 en niet-POD24 is nog niet bereikt. De mediane follow-uptijd voor POD24-patiënten was 15,8 maanden (spreiding: 5,6-33,1) en de mediane duur van remissie bij niet-POD24-patiënten was 17 maanden (spreiding: 1,2-28,6).

Progressievrije overleving (PFS): De mediane PFS van POD24-patiënten is 12,5 maanden en de mediane PFS van niet-POD24-patiënten heeft nog niet bereikt. De mediane follow-uptijd voor POD24-patiënten was 19,4 maanden (spreiding: 1,8-36,5) en de mediane duur van remissie bij niet-POD24-patiënten was 18,2 maanden (spreiding: 3,0-30,4).

Bijwerkingen: Zandelisib wordt over het algemeen goed verdragen. Er was geen verschil in bijwerkingen tussen de POD24-groep en de niet-POD24-groep. Het stopzettingspercentage als gevolg van bijwerkingen (TEAE) tijdens de behandeling was 8% (n=3).

Dr. John Pagel, onderzoeker van de zandelisib-studie en directeur van hematologische maligniteiten bij het Swedish Cancer Center, zei: "Patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom (r/r FL) hebben ziekteprogressie binnen 24 maanden na eerstelijns chemo-immunotherapie ( POD24 ), vergeleken met r/r FL-patiënten die na 24 maanden een terugval hadden (niet-POD24), is de langetermijnprognose slecht en is er een grote behoefte aan nieuwe behandelingsopties. De positieve resultaten die vandaag zijn gerapporteerd, geven aan dat zandelisib het potentieel heeft om risicovolle r/r FL-patiënten een nieuwe behandelingsoptie te bieden."

De meest recente gegevens van fase 1b-studie van zandelisib in combinatie met zanubrutinib bij de behandeling van kwaadaardige B-celtumoren:

De lopende klinische fase 1b-studie is een meerarmige, open-label, dosisoptimalisatiestudie en gebruikt momenteel zandelisib als monotherapie en in combinatie met andere therapieën om maligniteiten van r/r-B-cellen te behandelen. De gegevens in dit rapport zijn van 20 patiënten die combinatietherapie met zandelisib en zanubrutinib kregen. Twee doseringsschema's werden onderzocht: Groep A kreeg 60 mg zandelisib eenmaal daags gedurende 8 weken, daarna de eerste 7 dagen van elke cyclus (28 dagen/cyclus), dosis zanubrutinib 160 mg oraal tweemaal daags. Groep B kreeg 60 mg zandelisib eenmaal per dag, beginnend bij de eerste cyclus van de eerste 7 dagen van elke cyclus (28 dagen/cyclus), en de dosis zanubrutinib was 80 mg oraal tweemaal daags. 7 patiënten werden ingeschreven in groep A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL/HGBCL) en 13 patiënten in groep B (7 FL, 2 CLL, 1 gevallen MZL, 3 gevallen DLBCL/HGBCL). Behandeling tot ziekteprogressie, intolerantie of intrekking van geïnformeerde toestemming.

Klinische gegevens van zandelisib bij de behandeling van B-celmaligniteiten

Totaal responspercentage (ORR): Van alle evalueerbare r/r-indolente B-celmaligniteiten en CLL-patiënten is de ORR 100%. 2 gevallen van DLBCL/HGBCL vertoonden echter geen remissie. De remissie is langdurig, met een mediane follow-uptijd van 6,6 maanden (0,6-21,3) en de meeste remissiepatiënten worden nog steeds behandeld.

Van de 8 patiënten met FL bereikten 2 (25%) volledige remissie of volledige remissie met onvolledig herstel van het aantal bloedcellen (CR/CRi=25%) en 2 van de 5 gevallen van CLL (40%) bereikten CR/CRi .

In het voltooide deel van het onderzoek werd zandelisib 60 mg eenmaal daags toegediend vanaf de eerste cyclus (28 dagen/cyclus) in de eerste 7 dagen van elke cyclus (28 dagen/cyclus) in combinatie metzanubrutinibdosis 80 mg oraal tweemaal daags. Dit doseringsschema geldt voor alle B-cellen. Kwaadaardige tumoren worden goed verdragen. De combinatie van geneesmiddelen in het geoptimaliseerde doseringsschema voor groep B zal geen extra toxiciteit voor elk geneesmiddel alleen veroorzaken.

De onderzoeksonderzoeker en assistent-professor van de Harvard Medical School en het Massachusetts General Hospital Cancer Center Jacob Soumerai, MD, zei:" De vandaag gerapporteerde gegevens over het gecombineerde gebruik van zandelisib en zanubrutinib zijn bemoedigend, zowel in termen van initiële veiligheid als effectiviteit. En steun de uitbreiding van de evaluatie van orale combinatiegeneesmiddelen voor verschillende B-celmaligniteiten."