Onderzoekers hebben een nieuwe generatie BCR-ABL-kinaseremmers ontwikkeld die de resistentie tegen imatinib overwinnen

Liu Qingsong, een onderzoeker aan het Institute of Health and Medical Technology, Hefei Research Institute, Chinese Academy of Sciences, heeft nieuwe vooruitgang geboekt bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) en heeft een nieuwe generatie BRC-ABL-kinaseremmer ontwikkeld die kan om meerdere resistentiemutaties van imatinib CHMFL-48 te overwinnen, werden gerelateerde onderzoeksresultaten online gepubliceerd in European Journal of Pharmacology.

Chronische myeloïde leukemie is een kwaadaardige hematopoëtische stamceltumor in het beenmerg, die verantwoordelijk is voor ongeveer 15% van de nieuwe vormen van leukemie bij volwassenen. Het BCR-ABL-fusiegen is de belangrijkste factor die leidt tot CML, dus het is uitgebreid bestudeerd als een geneesmiddeldoelwit. Als de eerste BCR-ABL-remmer die is goedgekeurd voor marketing, is imatinib met succes gebruikt bij de eerstelijnsbehandeling van CML. Studies hebben echter aangetoond dat het met de verlengde medicatietijd onvermijdelijk is dat er een tweede keer zal zijn vanwege het doelwit in de kliniek. Geneesmiddelresistentie veroorzaakt door mutaties. Hoewel tweedelijnsgeneesmiddelen zoals dasatinib sommige resistentiemutaties kunnen overwinnen, kunnen ze de T315I-mutatie in de BCR-ABL-poortwachter niet overwinnen. Hoewel het derdelijnsgeneesmiddel panatinib de T315I-mutatie kan overwinnen, verhoogt het het risico op veneuze trombo-embolie, arteriële hypertensie en ernstige arteriële occlusie, waardoor de klinische toepassing ervan wordt beperkt. Daarom heeft de ontwikkeling van een BCR-ABL-remmer die meerdere resistentiemutaties van imatinib kan overwinnen en een goede veiligheid heeft, belangrijke klinische waarde.

Onderzoekers gebruikten computerondersteunde medicijnontwerp en ontwikkelden een zeer actieve kleine molecule CHMFL-48 door middel van structuuroptimalisatie. Eiwit- en celniveau-onderzoeken hebben aangetoond dat CHMFL-48 wild-type BCR-ABL (wt) -kinase en een reeks imatinib-resistente mutaties effectief kan remmen, waaronder T315I, F317L, E255K, Y253F en M351T. Bij de detectie van BCR-ABL wild-type en BCR-ABL-mutante celsignaleringsroutes, werd gevonden dat CHMFL-48 de autofosforylering van BCR-ABL en zijn stroomafwaartse signaalroutes, zoals STAT5 en CRKL, significant kan remmen; en blokkeer de celcyclus in de GO-G1-fase wordt celapoptose geïnduceerd. In vivo farmacodynamische experimenten tonen aan dat CHMFL-48 de groei van subcutane getransplanteerde tumoren van muizen, geconstrueerd door K562-cellen, significant kan remmen bij een dosis van 25 mg / kg / dag, en de tumorremming (TGI) kan 100% bereiken. Het muismodel geconstrueerd door p210-T315I BaF3-cellen vertoonde ook een goed antitumoreffect. Bij een dosis van 100 mg / kg / dag kan het percentage tumorremming 48% bedragen.