Darovasertib bij de behandeling van gemetastaseerd uveal melanoom (MUM): het overlevingspercentage na 1 jaar is zo hoog als 57%!

IDEAYA Biosciences is een precisie-oncologiebedrijf dat zich toelegt op onderzoek en ontwikkeling van op synthetische letaliteit gerichte geneesmiddelen. Onlangs maakte het bedrijf de gegevens bekend van de lopende fase 1/2 klinische studie (NCT03947385). De studie evalueert darovasertib (IDE196) monotherapie en combinatie met binimetinib voor de behandeling van solide tumoren, waaronder gemetastaseerd oogmelanoom (MUM) en huidmelanoom.

De resultaten toonden aan dat behandeling met darovasetib als monotherapie van MUM een sterk effect vertoonde, met een overlevingspercentage na één jaar van 57% (historische gegevens van 37%) en een mediane totale overleving (OS) van 13,2 maanden (historische gegevens van ongeveer 7 maanden) . Bovendien werden twee gevallen van gedeeltelijke remissie (ORR=22%) waargenomen bij de gecombineerde behandeling van darovaseertib en binimetinib, terwijl historische gegevens 0-5% waren.

De chemische structuur van darovasertib (afbeeldingsbron: selleckchem.com)

Darovasertib is een krachtige en selectieve remmer van PKC in kleine moleculen in de klinische fase. PKC is een proteïnekinase dat werkt op de stroomafwaarts van Gtpase GNAQ en GNA11. IDEAYA heeft de exclusieve wereldwijde licentie van darovasetib verkregen van Novartis. Eerder voerde Novartis een fase 1 klinische studie uit voor de behandeling van MUM.

MUM is een type oogkanker met een hoge frequentie van GNAQ- of GNA11-genmutaties, resulterend in afhankelijkheid van PKC-activiteit. De fase 1 klinische studie uitgevoerd door Novartis bewees de vroege klinische activiteit en verdraagbaarheid van darovaseertib. Momenteel voert IDEAYA een aantal klinische onderzoeken uit om monotherapie en combinatietherapieën met darovasertib te evalueren voor de behandeling van een verscheidenheid aan tumoren met GNAQ / GNA11-activerende mutaties, waaronder MUM, huidmelanoom en colorectale kanker.

Meredith McKean, MD, associate director melanoom en huidkankeronderzoek aan het Sarah Cannon Research Institute in Tennessee, zei: “Bij MUM-behandeling zijn de gegevens over de overlevingskansen van één jaar van monotherapie met darovasetib zeer bemoedigend en uitstekend. Vanwege het historische overlevingspercentage van de ziekte. Bovendien is de combinatie van darovaseertib en binimetinib bij de behandeling van vroege gedeeltelijke remissie van MUM ook erg opwindend, en het historische remissiepercentage varieert van 0 tot laag tot een mediane eencijferig percentage. We kijken uit naar de volwassenheid van de dataset.

1. De klinische werkzaamheid van darovasertib als monotherapie bij de behandeling van solide tumoren

Met ingang van de data- en analysedeadline van 13 april 2021, waren in de fase 1/2 klinische studie uitgevoerd door IDEAYA en Novartis in totaal 81 gevallen van MUM die een behandeling met darovaseertib monotherapie BID (tweemaal daags) kregen, ingeschreven Patiënten en 7 patiënten met huidmelanoom. Volgens versie 1.1 van de norm voor de evaluatie van de werkzaamheid voor solide tumoren (RECIST v1.1), kunnen in totaal 88 patiënten worden beoordeeld op veiligheid en kunnen 81 patiënten worden beoordeeld op werkzaamheid. De gerapporteerde gegevens zijn voorlopig en gebaseerd op een ontgrendelde database. De evaluatie en follow-up van de monotherapiegroep voor klinische onderzoeken wordt nog voortgezet.

Voorlopige resultaten toonden aan dat: (1) Het percentage totale overleving na 1 jaar (OS) waargenomen bij tweedelijns-, derdelijns- en ernstige voorbehandeling (voorheen 7-8 programma's ontvangen) MUM-patiënten was 57% (95% BI : 44%), 69%), was de mediane totale overleving (OS) 13,2 maanden. In een vergelijkbare MUM-populatie was het 1-jaars OS-percentage 37% en de mediane OS 7 maanden. (2) Van de 75 evalueerbare MUM-patiënten had 61% (n=46) een vermindering van het tumorvolume, 20% (n=15) had een beoogde laesiereductie van> 30%, en 1 geval bevestigde volledige remissie. (3) In het huidmelanoomcohort had 80% (n=4) van de evalueerbare patiënten (n=5) een verminderd tumorvolume en 1 bevestigde gedeeltelijke remissie. (4) De algehele veiligheid van monotherapie met darovaseertib komt overeen met eerdere rapporten, waaronder de belangrijkste vaak voorkomende laaggradige maar beheersbare gastro-intestinale toxiciteit en hypotensie.

2. De klinische werkzaamheid van darovasertib en binimetinib bij de behandeling van MUM

De combinatie van darovasertib en binimetinib wordt geëvalueerd volgens een samenwerkingsovereenkomst voor klinische studies en een overeenkomst voor de levering van geneesmiddelen die is ondertekend met Pfizer, die door twee bedrijven is herzien om het doel van ongeveer 40 patiënten in de combinatiebehandelingsgroep van darovasertib en binimetinib te ondersteunen. .

Met ingang van de data- en analysedeadline op 13 april 2021 waren 24 patiënten met MUM ingeschreven in de combinatiestudie met darovaseertib en binimetinib, en 8 patiënten namen deel aan de fase 1/2-dosisuitbreidingscohortstudie van de combinatie. De gerapporteerde gegevens zijn voorlopig en gebaseerd op een ontgrendelde database. Klinische onderzoeken met de combinatie van darovasertib en binimetinib zijn aan de gang.

De voorlopige resultaten toonden aan dat: (1) Volgens de RECIST 1.1-richtlijnen werd bij 2 gevallen (22%) van 9 patiënten met MUM die ten minste 2 post-baseline scans hadden ontvangen, gedeeltelijke remissie waargenomen, waaronder 1 bevestigde gedeeltelijke remissie en 1 onbevestigde gedeeltelijke remissie. Mitigatie (-40,5%) in afwachting van bevestigingsscan. (2) 79% van de evalueerbare MUM-patiënten die ten minste één post-baseline-scan hadden ondergaan, vertoonden tumorkrimp. De gegevens over het totale responspercentage (ORR) zijn nog niet rijp en de follow-up wordt nog voortgezet. (3) De gecombineerde dosis voor fase 1/2-dosisvergroting wordt geselecteerd op basis van verwachtingen van activiteit en algehele tolerantie in het grotere behandelingscohort. (4) Bij MUM-patiënten omvatten de waargenomen bijwerkingen die verband houden met de behandeling van combinatietherapie met arovasetib en binimetinib voornamelijk: misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, oedeem, ASAT / ALT-verhoging en CK-verhoging (GG gt; 10%); lage bloeddruk (GG lt; 10%).

IDEAYA's klinische ontwikkelingsstrategie in MUM richt zich op de combinatie van darovasertib, inclusief de combinatie met de MEK-remmer binimetinib, en een afzonderlijke klinische studie met de cMET-remmer crizotinib (crizotinib). Elke studie is gebaseerd op Samengewerkt met Pfizer voor klinische onderzoeken en overeenkomsten voor de levering van geneesmiddelen.