De eerste orale PKR allosterische activator Mitapivat heeft prioriteit gekregen bij de beoordeling door de Amerikaanse FDA!

Agios Pharmaceuticals heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) prioriteitsbeoordeling voor mitapivat' heeft goedgekeurd en verleend;s New Drug Application (NDA) voor de behandeling van volwassen patiënten met pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD). De FDA heeft de"Rescription Drug User Fees Act" (PDUFA) streefdatum voor actie als 17 februari 2022.

In juni van dit jaar diende Agios de marketingaanvraagdocumenten van mitapivat' in bij de Amerikaanse FDA en de EU EMA. In de Europese Unie is de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) van mitabivat voor de behandeling van PKD ook geaccepteerd door het EMA en is het MAA-beoordelingsproces gestart.

Indien goedgekeurd, wordt mimapivat de eerste ziektemodificatietherapie (DMT) om PKD te behandelen. Gegevens uit klinische fase 3-onderzoeken toonden aan dat bij volwassen patiënten met PKD (inclusief patiënten die niet regelmatig bloedtransfusies kregen en patiënten die regelmatig bloedtransfusies kregen), de bloedtransfusielast significant was verminderd na behandeling met mitabivat.

mitapivat is een eersteklas, orale, allosterische activator met kleine moleculen in onderzoek, die actief is tegen wildtype en verschillende mutante PKR-enzymen. PKD is een invaliderende zeldzame, levenslange hemolytische anemie, die wordt gekenmerkt door ernstige complicaties die meerdere organen aantasten, ongeacht de bloedtransfusiestatus van de patiënt'. PKD kan chronische vermoeidheid, hemolytische crisis, galstenen, splenomegalie, levercirrose, pulmonale hypertensie en osteoporose veroorzaken. De ziektelast kan van invloed zijn op het vermogen van de patiënt om werk en andere dagelijkse activiteiten te beheren, evenals de geestelijke gezondheid.

Sarah Gheuens, MD, senior vice-president klinische ontwikkeling en inkomend medisch hoofd van Agios, zei:"De aanvaarding door de FDA' van de mitabivat-NDA voor prioriteitsbeoordeling is een belangrijke mijlpaal in de snelle het verstrekken van de eerste mogelijke therapie voor ziektemodificatie voor PKD-patiënten. PKD is een chronische, levenslange hemolytische anemie die wordt gekenmerkt door ernstige complicaties die meerdere organen aantasten. We kijken ernaar uit om tijdens het beoordelingsproces met de FDA samen te werken en zullen onze wereldwijde strategie blijven implementeren om ervoor te zorgen dat we snel na goedkeuring micapivat kunnen verstrekken aan patiënten en zorgverleners."

mitapivat's regelgevende toepassing is gebaseerd op de resultaten van 2 belangrijke fase 3 klinische onderzoeken (ACTIVATE, ACTIVATE-T). De ACTIVATE-studie werd uitgevoerd bij volwassen patiënten met PKD die niet regelmatig bloedtransfusies kregen. De resultaten toonden aan dat het onderzoek het primaire eindpunt bereikte: 40% van de patiënten in de behandelingsgroep met mitapivat bereikte hemoglobineremissie (gedefinieerd als een continue toename van hemoglobine vanaf baselineniveaus van ≥1,5 g/dl), terwijl de placebogroep 0 is (twee -zijdig p<>

De ACTIVATE-T-studie werd uitgevoerd bij volwassen patiënten met PKD die regelmatig bloedtransfusies kregen. De resultaten toonden aan dat 37% (n=10) van de patiënten een verlaging van ≥33% (eenmalig) van de bloedtransfusielast bereikte in vergelijking met de historische bloedtransfusielast van het individu gedurende de 24-weekse vaste-dosisperiode. Kant p=0.0002), 22% (n=6) van de patiënten had geen bloedtransfusie. In 2 onderzoeken was de veiligheid van mitabivat consistent met eerder gerapporteerde gegevens.

Volgens de resultaten van de ACTIVATE- en ACTIVATE-T fase 3-onderzoeken heeft mitapivat het potentieel om een ​​betekenisvolle impact te hebben op PKD-patiënten. Momenteel zijn de behandelingsopties voor PKD zeer beperkt en is aangetoond dat mitabivat potentiële klinische voordelen heeft voor PKD-patiënten, ongeacht hun bloedtransfusiebelasting.

Op de online conferentie van de European Hematology Association (EHA) werd onlangs een uitgebreide analyse van de gegevens van de twee onderzoeken (inclusief resultaten van patiëntrapporten [PRO]) aangekondigd. Op dit moment voert Agios een uitgebreide studie uit bij volwassen PKD-patiënten die eerder hebben deelgenomen aan de ACTIVATE-studie of de ACTIVATE-T-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van behandeling met mitapivat op lange termijn te evalueren.

De chemische structuur van mitapivat (bron afbeelding: rechemscience.com)

Pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD) is een zeldzame genetische ziekte die zich manifesteert als chronische hemolytische anemie, wat de versnelde vernietiging van rode bloedcellen is. De genetische mutatie van het PKR-gen leidt tot een gebrek aan cellulaire energie in rode bloedcellen, wat zich uit in verminderde pyruvaatkinase (PK)-enzymactiviteit, verminderde adenosinetrifosfaat (ATP)-spiegels en stroomopwaartse metabolieten (inclusief 2,3-DPG [2,3-difosfaatglycerol)ester]) accumulatie.

PKD kan ernstige complicaties veroorzaken, waaronder galstenen, pulmonale hypertensie, extramedullaire hematopoëse, osteoporose, ijzerstapeling en de gevolgen daarvan, die kunnen optreden ongeacht de mate van bloedarmoede of de last van bloedtransfusie. PKD kan ook problemen met de kwaliteit van leven veroorzaken, waaronder werk- en schoolactiviteiten, het sociale leven en emotionele gezondheidsproblemen.

Huidige PKD-behandelingsstrategieën, waaronder transfusie van rode bloedcellen en splenectomie, gaan gepaard met risico's op korte en lange termijn, waaronder ijzerstapeling, bloedstolsels en een verhoogd risico op infectie. Er is momenteel geen goedgekeurde PKD-therapie.