Het eerste geconjugeerde peptidegeneesmiddel Melflufen wordt in de Verenigde Staten toegepast voor de behandeling van drievoudig-refractair myeloom!

Oncopeptipes AB is een farmaceutisch bedrijf dat zich richt op gerichte behandeling van refractaire bloedziekten. Onlangs kondigde het bedrijf aan dat het een nieuwe geneesmiddelaanvraag (NDA) heeft ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), die een versnelde goedkeuring van melflufen (melfalanflufenamide) in combinatie met dexamethason voor de behandeling van drievoudig vuurvast multipel myeloom (MM) heeft aangevraagd. ) Volwassen patiënten. Drievoudig ongevoelig betekent dat de ziekte van&# 39 van de patiënt niet effectief is tegen ten minste één proteasoomremmer, een immunomodulator en een monoklonaal anti-CD38-antilichaam. Na het indienen van de NDA bij de FDA, zal Oncopeptides een uitgebreid toegangsprogramma (EAP) in de Verenigde Staten starten, zodat melflufen kan worden gebruikt om patiënten met aanzienlijke onvervulde medische behoeften te behandelen.

Melflufen is een leidende kandidaat van Oncopeptides' gepatenteerd peptide-medicijnconjugaat (PDC) -platform. Dit is de eerste PDC gericht op aminopeptidase, dat het alkyleringsmiddel felphalan (melphalan) snel kan omzetten. De lading wordt overgebracht naar de tumorcellen. Vanwege de hoge lipofiliciteit kan melflufen snel worden opgenomen door myelomacellen. Eenmaal in de cel wordt het gekoppelde peptide van melflufen onmiddellijk gesplitst door aminopeptidase, waarbij een hydrofiel alkyleringsmiddel vrijkomt dat Melphalan effectief laadt en in de cel wordt opgesloten, terwijl het verdere instroom en splitsing van melflufen veroorzaakt totdat de extracellulaire All melflufen werd verbruikt.

Melflufen wordt geactiveerd door aminopeptidasen, die in alle menselijke cellen aanwezig zijn, maar bij veel soorten kanker, waaronder myeloom, tot overexpressie worden gebracht. Aminopeptidasen spelen een sleutelrol bij DNA-herstel, celproliferatie, geprogrammeerde celdood en tumorangiogenese. In de in-vitrotest is melflufen, vanwege de toename van de concentratie van het intracellulair gevangen melfalan, 50 keer krachtiger in myelomacellen dan melfalan, dat snel onomkeerbare DNA-schade aan myelomacellen kan veroorzaken, wat leidt tot apoptose. In preklinische onderzoeken heeft melflufen cytotoxiciteit aangetoond voor myelomacellen die resistent zijn tegen meerdere andere therapieën (inclusief alkyleringsmiddelen), en het heeft ook aangetoond dat het DAN-herstelinductie en angiogenese remt in preklinisch onderzoek.

Deze applicatie is gebaseerd op de resultaten van de belangrijkste fase II HORIZON-studie. Deze studie evalueerde de werkzaamheid van intraveneuze melflufen in combinatie met dexamethason bij de behandeling van recidief refractair multipel myeloom (RRMM). In totaal namen 157 patiënten deel aan het onderzoek. Na behandeling met immunomodulatoren (IMiD) en proteasoomremmers (PI), werden deze patiënten behandeld met pomalidomide en / of Darzalex (daratumumab). Anti) Niet gevoelig. De patiëntenpopulatie voor dit onderzoek omvatte een subgroep van patiënten met drievoudige refractaire en / of extramedullaire ziekte en / of met hoogrisico cytogenetische kenmerken.

De gegevens toonden aan dat: (1) In de intent-to-treat-populatie (ITT, n=157) was het totale responspercentage (ORR) 29%, de mediane progressievrije overleving (PFS) 4,2 maanden en de mediane totale overleving (OS) was 11,6 maanden; bij patiënten met respons op de behandeling was de mediane duur van remissie (DOR) 5,5 maanden en was de mediane PFS 8,5 maanden. (2) In de drievoudige refractaire subgroep (n=119) was de ORR 26%, de mediane PFS was 3,9 maanden en de mediane OS 11,2 maanden; bij patiënten met respons op de behandeling was de mediane DOR 4,4 maandelijks en de mediane PFS 8,5 maanden. (3) In de subgroep van extramedullaire ziekten (EMD, n=55) was ORR 24%, mediane PFS was 2,9 maanden en mediane OS was 6,5 maanden; bij patiënten met respons op de behandeling, mediane DOR Het was 5,5 maanden en de mediane PFS was 17,3 maanden. Al deze gegevens zijn bevestigd door de Independent Review Committee (IRC).

De resultaten tonen aan dat melflufen in combinatie met het dexamethason-regime het potentieel heeft om een ​​behandelingsoptie te bieden voor RRMM-patiënten met moeilijk te behandelen en slechte prognose, waaronder patiënten met triple-refractair myeloom en patiënten met extramedullaire ziekte (EMD). In deze studie toonde de behandeling met melflufen + dexamethason een blijvende verlichting en verdiepte zich met de verlenging van de behandeltijd, wat aangeeft dat patiënten baat kunnen hebben bij langdurige behandeling.