Het eerste peptidegeneesmiddel Conjugaat, Pepaxto, werd in de EU op de markt gebracht: behandeling van multipel myeloom!

Oncopeptipes AB is een farmaceutisch bedrijf gespecialiseerd in gerichte therapieën voor refractaire bloedziekten. Onlangs kondigde het bedrijf aan dat het een aanvraag heeft ingediend bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) om voorwaardelijke goedkeuring te vragen voor het beoogde geneesmiddel tegen kanker Pepaxto (melphalan flufenamide, ook bekend als melflufen), dat wordt gebruikt voor de behandeling van recidief of refractaire ziekte. Multipel myeloom (MM).

In februari van dit jaar kreeg Pepaxto versnelde goedkeuring van de Amerikaanse FDA voor de behandeling van volwassen patiënten met recidief of refractair multipel myeloom (MM) in combinatie met dexamethason. In het bijzonder is het een volwassen patiënt met recidiverende of refractaire MM die ten minste 4 therapieën heeft gekregen en wiens ziekte niet effectief is tegen ten minste één proteasoomremmer, één immunomodulator en één anti-CD38 monoklonaal antilichaam. Het is opgenomen in de klinische praktijkrichtlijnen van het National Cancer Comprehensive Network (NCCN) voor multipel myeloom.

Het is vooral vermeldenswaard dat Pepaxto (melflufen) het eerste anti-kanker peptide-medicijn geconjugeerd (PDC) is dat is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. In maart van dit jaar is Pepaxto opgenomen in de klinische praktijkrichtlijnen van het National Cancer Comprehensive Network (NCCN) voor multipel myeloom. NCCN is een alliantie van 30 kankercentra in de Verenigde Staten. In de afgelopen 25 jaar heeft NCCN een uitgebreide set tools ontwikkeld om de kwaliteit van kankerzorg te verbeteren. De NCCN Guidelines for Clinical Practice in Oncology (NCCN Guidelines®) documenteert evidence-based, consensus-driven management om ervoor te zorgen dat alle patiënten de preventie-, diagnose-, behandelings- en ondersteuningsdiensten krijgen die waarschijnlijk tot de beste resultaten leiden.

In de Europese Unie komt het volgens de wettelijke voorschriften van het EMA in aanmerking voor voorwaardelijke goedkeuring als een geneesmiddel bedoeld is om een ernstig slopende of levensbedreigende ziekte te behandelen of te voorkomen. Als de baten-risicoverhouding van het product positief is, uitgebreide gegevens kunnen worden verstrekt, er aanzienlijke onvervulde medische behoeften zijn voor de te behandelen ziekte en de voordelen voor de volksgezondheid van het geleverde product opwegen tegen de risico's die worden veroorzaakt door de noodzaak van aanvullende gegevens, kan het voorwaardelijk worden goedgekeurd.

Marty J Duvall, CEO van Oncopepties, zei: "Met de notering van Pepaxto in de Verenigde Staten breiden we onze geografische voetafdruk uit en hebben we van tevoren een voorwaardelijke noteringsaanvraag ingediend voor Pepaxto in Europa. Deze belangrijke mijlpaal markeert de toewijding van onze organisatie om hoop te brengen aan patiënten met multipel myeloom over de hele wereld door middel van innovatieve wetenschap".

Andrea Passalacqua, General Manager van Oncopepties Europe, zei: "Dit is van vitaal belang en ondersteunt de ontwikkeling van een toegewijde organisatie in heel Europa. Wij geloven dat Pepaxto de groeiende medische behoeften van Europese patiënten met recidiveerd en refractair multipel myeloom kan oplossen. Om dit te helpen bereiken, hebben we ook een programma voor vroege toegang gelanceerd om in aanmerking komende patiënten de mogelijkheid te bieden Pepaxto te gebruiken vóór potentiële marktvergunningen."

De chemische structuur van melflufen (bron afbeelding: chemicalbook.com)

Pepaxto (melflufen) is een loodgeneesmiddel van oncopeptiden's gepatenteerde peptide-drug conjugaat (PDC) platform. Dit is een eersteklas PDC die zich richt op aminopeptidase. Lever snel de lading van het alkylaterende middel melfalan aan tumorcellen. Door de hoge lipofielheid kan melflufen snel worden opgenomen door myeloomcellen. Eenmaal in de cel zal het geconjugeerde peptide van melflufen onmiddellijk worden gespleten door aminopeptidase, waardoor het hydrofiele alkylaterende middel vrijkomt om melfalan te laden en gevangen zit in de cel, waardoor verdere instroom en lysis van melflufen ontstaat totdat de cel alle externe melflufen is geconsumeerd.

Melflufen wordt geactiveerd door aminopeptidase, dat aanwezig is in alle menselijke cellen, maar overexpressie heeft bij veel kankers, waaronder myeloom. Aminopeptidase speelt een sleutelrol in DNA-reparatie, celproliferatie, geprogrammeerde celdood en tumorangogenese. In in vitro experimenten, als gevolg van de toename van de concentratie van het alkylaterende middel melfalan dat in de cel wordt vastgehouden, is melflufen 50 keer krachtiger dan melfalan in myeloomcellen en kan het snel onomkeerbare DNA-schade in myeloomcellen veroorzaken, wat leidt tot apoptose . In preklinische studies heeft melflufen cytotoxische effecten aangetoond op myeloomcellen die resistent zijn tegen een verscheidenheid aan andere therapieën (waaronder alkylerende middelen), en het is ook aangetoond dat het DAN-reparatie-inductie en angiogenese remt in preklinische studies.

Pepaxto's goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van de cruciale Fase II HORIZON studie. De studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van intraveneuze melflufen in combinatie met dexamethason bij de behandeling van volwassen patiënten met recidief of refractair multipel myeloom (MM) die meerdere regimes hebben gekregen en een slechte prognose hebben. In totaal werden 157 patiënten ingeschreven in de studie, waarvan 97 refractair waren voor drie soorten geneesmiddelen, ten minste 4 therapieën hadden gekregen en hun ziekte werd beïnvloed door ten minste één proteasoomremmer, één immunomodulator en één anti-CD38 monomeer. Volwassen patiënten met recidiveerde of refractaire MM die niet reageren op de behandeling.

De resultaten toonden aan dat van de 97 patiënten het totale responspercentage (ORR) 23,7% was en de mediane responsduur (DOR) 4,2 maanden. Bovendien vertoonde melflufen in combinatie met dexamethason therapeutische activiteit bij patiënten met extramedullary disease (EMD, 41% van de 97 patiënten), wat een agressieve en medicijnresistente ziekte is met een slechte prognose.

Conclusie: De combinatie van melflufen en dexamethason zal een belangrijke behandelingsoptie bieden voor volwassen patiënten met recidiveerde of refractaire MM die moeilijk te behandelen zijn en een slechte prognose hebben, waaronder patiënten met refractair myeloom met drie geneesmiddelen en extramedullaire ziekten (EMD). )patiënt. In deze studie vertoonde het melflufen+dexamethason-regime langdurige remissie en verdiepte het zich met de verlenging van de behandelingstijd, wat aangeeft dat patiënten baat kunnen hebben bij langdurige behandeling.