De Amerikaanse FDA accepteert een nieuwe generatie PI3Kδ-remmer/nieuwe CD20 monoklonale antilichaamcombinatie (umbralisib+Ukoniq)!

TG Therapeutics is een biofarmaceutisch bedrijf dat zich toelegt op de ontwikkeling van innovatieve therapieën voor B-cel-gemedieerde ziekten. Onlangs heeft het bedrijf aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een biologische vergunningaanvraag (BLA) heeft geaccepteerd voor ublituximab, gecombineerd met Ukoniq (bumbralisi) (U2-programma), voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) en kleine cellen Patiënten met lymfoom (SLL). De FDA heeft de"Rescription Drug User Fees Act" (PDUFA) streefdatum als 25 maart 2022. De FDA heeft het bedrijf ook laten weten dat het momenteel niet van plan is een vergadering van een adviescommissie bijeen te roepen om deze aanvraag te bespreken.

Indien goedgekeurd, zal het U2-regime een nieuw, chemotherapievrij regime bieden voor patiënten met recidiverende/refractaire (behandelde) CLL/SLL die niet eerder een behandeling hebben gekregen (eerste behandeling) en eerder een behandeling hebben gekregen. In het U2-protocol is ublituximab een nieuw door glycoengineering ontwikkeld monoklonaal anti-CD20-antilichaam dat zich richt op een uniek epitoop van het CD20-antigeen op rijpe B-lymfocyten. Ukoniq is een orale, eenmaal daagse, nieuwe generatie PI3Kδ-remmer die op unieke wijze CK1-ε remt, waardoor het mogelijk enkele van de tolerantieproblemen die gepaard gaan met de eerste generatie PI3K-remmer kan overwinnen.

In februari 2021 ontving Ukoniq (umbralisib, 200 mg tabletten) versnelde goedkeuring van de Amerikaanse FDA voor de behandeling van: (1) Patiënten die ten minste één type recidiverend of refractair marginale zone-lymfoom (MZL) hebben gekregen op basis van een anti-CD20 regime (2) Volwassen patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom (FL) die ten minste 3 systemische therapieën hebben gekregen. Wat medicatie betreft, is de aanbevolen dosis Ukoniq 800 mg (4 tabletten), eenmaal daags oraal in te nemen met voedsel.

Het is vermeldenswaard dat Ukoniq de eerste en enige orale, eenmaal daagse fosfoinositide-3-kinase δ (PI3K-δ) en caseïnekinase 1 is die is goedgekeurd voor de behandeling van recidiverende/refractaire MZL en FL. -ε (CK1-ε) dubbele remmer.

U2 BLA is gebaseerd op de positieve resultaten van de wereldwijde fase III UNITY-CLL-studie. De studie werd uitgevoerd bij patiënten met niet eerder behandelde (eerste behandeling) en recidiverende/refractaire (behandelde) chronische lymfatische leukemie (CLL). Het evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van het U2-regime en vergeleek het met obinutuzumab + chloorambucil. Het schema (O+Chl) werd vergeleken. De proef werd uitgevoerd in overeenstemming met de overeenkomst voor speciale programma-evaluatie (SPA) die met de FDA is bereikt.

De gedetailleerde gegevens van de studie werden aangekondigd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH) in december 2020. De resultaten toonden aan dat de studie het primaire eindpunt bereikte: volgens de beoordeling van de onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC), een mediane follow-up van 36,7 maanden, vergeleken met de O+Chl-behandelingsgroep, had de U2-behandelingsgroep een statistisch significante progressievrije overleving (PFS) Significante verbetering in significantie (mediane PFS: 31,9 maanden versus 17,9 maanden; HR=0,546; p<>

Het is met name vermeldenswaard dat de verbetering in PFS van het U2-regime in vergelijking met het O+Chl-regime consistent was in alle geteste subgroepen, inclusief nieuw behandelde patiënten (mediane PFS: 38,5 maanden versus 26,1 maanden, HR=0,482 ) En recidiverende/refractaire patiënten (mediane PFS: 19,5 maanden vs 12,9 maanden, HR=0,601).

Bovendien was het totale responspercentage (ORR) van de U2-groep significant hoger dan dat van de O+Chl-groep (ORR: 83,3% versus 68,7%; p<0,001). in="" termen="" van="" veiligheid,="" voor="" de="" u2-groep,="" wanneer="" de="" mediane="" blootstellingsduur="" aan="" de="" behandeling="" 21="" maanden="" is,="" is="" de="" ernst="" van="" de="" meeste="" bijwerkingen="" (ae)="" graad="" 1="" of="" 2,="" en="" het="" is="" relatief="" tussen="" de="" nieuw="" behandelde="" en="" behandelde="">

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen. Naar schatting zullen in 2020 wereldwijd 45.000 nieuwe gevallen van CLL worden gediagnosticeerd. Hoewel de symptomen en tekenen van CLL na de eerste behandeling een tijdje kunnen verdwijnen, wordt de ziekte als ongeneeslijk beschouwd en zullen veel patiënten aanvullende behandeling nodig hebben vanwege het terugkeren van kwaadaardige cellen.

Ublituximab is een nieuw type door glycoengineering ontwikkeld monoklonaal anti-CD20-antilichaam dat zich richt op een uniek epitoop van CD20-antigeen op rijpe B-lymfocyten. Dit epitoop verschilt van veel CD20 monoklonale antilichamen die momenteel op de markt zijn, waaronder ofatumumab, ocrelizumab/rituximab, obinutuzumab (GA101). Momenteel bevindt ublituximab zich in fase III van klinische ontwikkeling voor de behandeling van CLL en multiple sclerose (MS).

Umbralisib is een dubbelwerkende remmer van PI3Kδ en CK-1ε, waardoor het mogelijk enkele van de tolerantieproblemen van de eerste generatie PI3K-remmers kan overwinnen. Fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) is een klasse van enzymen die betrokken zijn bij celproliferatie en overleving, celdifferentiatie, intracellulair transport en immuniteit en andere cellulaire functies. PI3K heeft vier subtypen (α, β, δ en γ), waarvan het δ-subtype sterk tot expressie wordt gebracht in cellen van hematopoëtische oorsprong en vaak wordt geassocieerd met B-cel-geassocieerd lymfoom.

Umbrasib heeft een nanomolaire potentie voor het delta-subtype van PI3K en heeft een hoge selectiviteit voor de alfa-, bèta- en gamma-subtypes. Umbralisib remt ook op unieke wijze caseïnekinase 1-ε (CK1-ε), dat een direct antikankereffect kan hebben, en kan ook de T-celactiviteit moduleren die is geassocieerd met immuungemedieerde bijwerkingen die zijn waargenomen bij eerdere PI3K-remmers.

De momenteel goedgekeurde PI3Kδ-remmers zijn gerelateerd aan auto-immuun-gemedieerde toxiciteit, zoals levertoxiciteit, longtoxiciteit en colitis. Vergeleken met de goedgekeurde PI3K-remmers kan het specifieke verschil van umbralisib, het unieke remmende effect op CK1-ε en de unieke en gepatenteerde chemische structuur verschillende kenmerken hebben in de klasse van PI3K-remmers.