De Amerikaanse FDA goedgekeurd Tembexa (brincidofovir): De eerste pokken antivirale drug voor alle leeftijden!

Chimerix heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Tembexa (brincidofovir) tabletten en orale suspensies heeft goedgekeurd voor de behandeling van pokken. Tembexa is geschikt voor volwassen en pediatrische patiënten, waaronder pasgeborenen. Het is vermeldenswaard dat Tembexa het eerste pokkenantivirale geneesmiddel is dat is goedgekeurd voor gebruik in alle leeftijdsgroepen, inclusief zuigelingen en patiënten met dysfagie. Tembexa is een oraal antiviraal geneesmiddel, inclusief 100 mg tabletten en 10 mg/ml orale suspensie, eenmaal per week ingenomen gedurende 2 weken behandeling.

Tembexa is een lipideconjugaat van nucleotide-analogen, ontworpen om natuurlijke monoacylfosfolipiden te simuleren om een effectieve intracellulaire concentratie van antivirale actieve metaboliet cidofovirdifosfaat (cidofovirdifosfaat) te bereiken. Cidofovirdifosfaat oefent zijn antivirale effect uit op orthopoxvirus door op te treden als een alternatieve substraatremmer voor virale DNA-polymerasegemedieerde synthese van viraal DNA.

De FDA-goedkeuring van Tembexa is gebaseerd op de werkzaamheidsgegevens van twee dodelijke orthopokkenvirusdiermodellen van menselijke pokkenziekte, namelijk het rabbitpox-model (Nieuw-Zeelandse witte konijnen geïnfecteerd met het rabbitpox-virus) en het muispokkenmodel (BALB / c geïnfecteerd met muizenpokkenvirus) Muizen). In de belangrijkste studie van elk model, toen de dieren werden geïnfecteerd met een dodelijke virusdosis en een vertraagde behandeling, vergeleken met placebo, verbeterde de behandeling met Tembexa statistisch significant de overlevingskans.

De "Animal Rules" van de FDA maken het testen van experimentele geneesmiddelen in diermodellen mogelijk om de effectiviteit van ziekten te ondersteunen die niet ethisch zijn of geschikt zijn voor menselijk onderzoek. Tembexa's Amerikaanse voorschrijfinformatie gaat vergezeld van een black box-waarschuwing dat een langere behandeling het risico op sterfte zal verhogen.

Pokken is een zeer besmettelijke ziekte veroorzaakt door het pokkenvirus. In de geschiedenis is pokken vele malen epidemisch geweest en is het een van de dodelijkste ziekten, met een sterftecijfer van ongeveer 30%. Hoewel pokken eind jaren zeventig uitgeroeid werden verklaard, is het nog steeds een potentiële wereldwijde bedreiging in de huidige onderling verbonden wereld, omdat het pokkenvirus nog steeds kan verschijnen door onbedoelde vrijlating of als een biologisch terrorismewapen. Volgens gegevens van de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) is het pokkenvirus geclassificeerd als de hoogste risicocategorie van bioterrorismepathogenen (categorie A) vanwege de gemakkelijke overdracht, hoge mortaliteit en de mogelijkheid om publieke paniek en sociale wanorde te veroorzaken.

Pokkenvirus is een van de meest gecompliceerde virussen, met dubbelstrengs DNA-genoom, baksteenvormige virusdeeltjes en een zeer kleine hoeveelheid virus kan infectie veroorzaken. Pokkenvirus wordt voornamelijk verspreid via druppeltjes en direct contact, en besmette voorraden kunnen ook worden verspreid, met een sterke transmissiecapaciteit. De route van infectie is de luchtwegen en de huid, van lokale infectie tot systemische huid- en slijmvliesinfectie. De symptomen zijn koorts en enorme blaarvorming roodheid.

De moleculaire structuur van brincidofovir (bron afbeelding: Wikipedia)

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Tembexa is brincidofovir, een nucleotide-analoog dat antivirale activiteit heeft tegen alle vijf DNA-virusfamilies die mensen treffen, waaronder adenovirus en variolavirus, de laatste kan pokken veroorzaken. Brincidofovir heeft een hoge antivirale werkzaamheid en een hoge resistentiebarrière, geen beenmergonderdrukkingseffect en een laag risico op niertoxiciteit.

brincidofovir maakt gebruik van Chimerix's lipide vervoegingstechnologie en samengestelde bibliotheekontdekking met onafhankelijke intellectuele eigendomsrechten. Eerder heeft de FDA brincidofovir Fast Track Status (FTD) en Orphan Drug Designation (ODD) verleend voor de behandeling van pokken.

Sinds 2011 werkt Chimerix samen met de U.S. Biomedical Advanced Research and Development Administration (BARDA) om brincidofovir te ontwikkelen als een medische tegenmaatregel tegen pokken. In een verscheidenheid van dierlijke modellen van orthopoxvirus infectie, brincidofovir is aangetoond dat het verhogen van de overlevingskans van dieren.