Driejarige klinische fase III-gegevens van GlaxoSmithKline's twee-in-één geneesmiddel Dovato (DTG / 3TC)

ViiV Healthcare is een onderzoeks- en ontwikkelingsbedrijf voor hiv / aids-geneesmiddelen dat wordt gecontroleerd door GlaxoSmithKline (GSK), Pfizer (Pfizer) en Shionogi (Shionogi). Onlangs kondigde het bedrijf de 3-jarige gegevens aan van 2 fase III-onderzoeken (GEMINI 1& 2) van het samengestelde medicijn Dovato (dolutegravir / lamivudine, DTG / 3TC, 50 mg / 300 mg) op de HIV Glasgow 2020-conferentie.

Dovato is een complete behandeling met één tablet en twee geneesmiddelen (2DR), eenmaal daags, bestaande uit een vaste dosis dolutegravir (DTG, 50 mg) en lamivudine (3TC, 300 mg), waaronder: DTG is een hiv Integrase chain transfer inhibitor (INSTI) blokkeert de replicatie van hiv door te voorkomen dat viraal DNA wordt geïntegreerd in het genetisch materiaal van menselijke immuuncellen (T-cellen). 3TC is een nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI). Het wordt vaak gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie.

Momenteel is Dovato goedgekeurd: voor initiële behandeling (eerstelijnsbehandeling) HIV-1-infectie en voor virologische onderdrukking (tweedelijnsbehandeling) HIV-1-infectie. Dankzij de vooruitgang in de behandeling kunnen met hiv geïnfecteerde mensen nu verwachten net zo lang te leven als gewone mensen, maar dergelijke patiënten worden nog steeds geconfronteerd met een levenslange antiretrovirale therapie om de virologische onderdrukking te handhaven. Dovato is de eerste complete, eenmaal daags goedgekeurde behandeling met één pil en twee geneesmiddelen (2DR), die het aantal blootstellingen aan ARV-geneesmiddelen vanaf het begin van de behandeling (eerstelijnsbehandeling) kan verminderen, terwijl de traditionele standaard drie De werkzaamheid van het medicatieregime en een barrière met hoge weerstand.

De GEMINI-1- en GEMINI-2-onderzoeken zijn een repetitief, gerandomiseerd, dubbelblind, multi-center, fase III-onderzoek met parallelle groepen en non-inferioriteit. Ongeveer 1.400 gevallen met een baseline HIV-1 viral load van minder dan 500.000 kopieën / ml werden geïncludeerd Behandelingsnaïeve, met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen, met als doel de eenmaal daagse behandeling met twee geneesmiddelen (2DR, DTG / 3TC) te evalueren versus de standaard eerst -line 3-geneesmiddelenregime (3DR, dolutegravir en 2 nucleosiden) van hiv-1 Werkzaamheid en veiligheid van reverse transcriptaseremmer tenofovirdisoproxilfumaraat / emtricitabine [TDF / FTC], DTG + TDF / FTC). Het primaire eindpunt is de non-inferioriteit van het deel van de patiënten dat virologische suppressie bereikte (plasma hiv-1 RNA< 50="" kopieën="" ml)="" in="" de="" 48e="" week="" van="" de="" behandeling.="" secundaire="" eindpunten="" waren="" onder="" meer="" het="" percentage="" patiënten="" met="" virologische="" suppressie="" in="" week="" 24,="" week="" 96="" en="" week="">

De driejarige gegevens die tijdens deze bijeenkomst werden vrijgegeven, toonden aan dat onder nieuw behandelde volwassen HIV-1-patiënten 2DR (DTG / 3TC) non-inferioriteit bleef vertonen, vergeleken met 3DR (DTG + TDF / FTC), in termen van werkzaamheid. Barrière met hoge weerstand en vergelijkbare veiligheid.

Concreet toonde de gepoolde analyse van de twee onderzoeken aan dat in de 144e week van de behandeling, in de snapshot-analyse-intent-to-treat (ITT-E) -populatie, 82% (584/716) van de 2DR-behandelingsgroep virologische onderdrukking handhaafde. (Plasma HIV-1 RNA< 50="" kopieën="" ml),="" de="" 3dr-behandelingsgroep="" was="" 84%="" ​​(599/717)="" en="" de="" werkzaamheid="" vertoonde="" non-inferioriteit="" (gecorrigeerd="" verschil:="" -1,8="" [95%="" bi:="" -5,8%,="" 2,1%]).="" de="" resultaten="" van="" het="" veiligheids-="" en="" tolerantieonderzoek="" zijn="" consistent="" met="" eerdere="">

Bovendien blijft het 2DR-programma een hoge weerstandsbarrière vertonen tegen door de behandeling geïnduceerde weerstand. Het percentage patiënten met bevestigde virologische terugtrekking (CVW) gedefinieerd door het studieprotocol was 1,7% (12/716) in de 2DR-behandelschema-groep en 1,3% (9/717) in de 3DR-behandelingsgroep. Geen van deze patiënten vertoonde resistentiemutaties veroorzaakt door behandeling. Een niet-CVW-patiënt die het 2DR-protocol ontving, ontwikkelde M184V- en R263R / K-resistentiemutaties voordat het onderzoek stopte.

De incidentie van algemene bijwerkingen (AE) was vergelijkbaar in de twee groepen, en de incidentie van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen in de 2DR-behandelingsgroep was lager dan die in de 3DR-behandelgroep (20% [146/716] versus 27% [ 192/717]. In het onderzoek waren er 4 sterfgevallen (3/716 gevallen in de 2DR-behandelingsgroep en 1/717 gevallen in de 3DR-behandelingsgroep), die allemaal werden beschouwd als niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddelregime. laten het potentieel zien voor langetermijnresultaten voor bot- en niergezondheid: Veranderingen in bot- en nierfunctiemarkers na de basislijn bleef het 2DR-regime tot de 144e week beter presteren dan het 3DR-regime.

De hoofdonderzoeker van het GEMINI-onderzoeksproject, Pedro Cahn, MD, hoogleraar infectieziekten aan de University of Buenos Aires School of Medicine, zei:" Deze langetermijngegevens bevestigen dat het op DTG gebaseerde regime met twee geneesmiddelen (2DR ) is redelijk in het hiv-behandelprofiel. Plaats. Vergeleken met het regime met drie geneesmiddelen (3DR), blijft het 2DR-regime langdurige non-inferioriteit vertonen, en de voordelen overtreffen virologische onderdrukking. Hoewel de algemene incidentie van bijwerkingen in elke groep vergelijkbaar is, heeft het 2DR-regime minder bijwerkingen. Clinici hopen te bewijzen dat op DTG gebaseerde 2DR effectief langdurig hiv-naïeve patiënten kan behandelen. Er zijn nu aanwijzingen dat dit programma inderdaad effectief is."

Dovato werd in april 2019 voor het eerst goedgekeurd door de Amerikaanse FDA als een compleet regime voor volwassenen met hiv-1-infectie (eerstelijnsbehandeling) die nog niet eerder zijn behandeld (eerste behandeling). Specifiek: volwassenen met hiv-1 die geen voorgeschiedenis van ARV-behandeling hebben en geen bekende resistentie tegen geneesmiddelen tegen DTG of 3TC. In 2019 heeft het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services (DHHS)" Antiretrovirale behandelingsrichtlijnen voor volwassenen en adolescenten" nam Dovato op in de lijst met eerstelijnsbehandelingsopties. Dit is de eerste keer dat DHHS een volledig regime van twee geneesmiddelen aanbeveelt in de eerstelijnsbehandeling.

In augustus 2020 keurde de FDA de uitbreiding van de Dovato-indicatie goed als een compleet programma voor de behandeling van hiv-1-volwassenen die virologische suppressie hebben bereikt (tweedelijnsbehandeling), met name: als een compleet programma voor het ontvangen van een stabiel antiretroviraal middel (ARV ) het regime virologische onderdrukking heeft bereikt (HIV-1 RNA< 50="" kopieën="" ml),="" geen="" voorgeschiedenis="" van="" falen="" van="" de="" behandeling="" en="" geen="" bekende="" resistentie="" tegen="" elk="" bestanddeel="" van="" dovato.="" -1="" volwassen="" geïnfecteerde="" personen,="" ter="" vervanging="" van="" hun="" huidige="">

In de Europese Unie en andere landen is Dovato goedgekeurd: voor initiële behandeling (eerstelijnsbehandeling) en virologische suppressie (tweedelijnsbehandeling) HIV-1-infectie, specifiek: leeftijd> 12 jaar oud, gewicht ≥ 40 kg, tegen integrase Er zijn geen bekende of vermoedelijke geneesmiddelresistente adolescenten en volwassenen met HIV-1-infectie met remmers of 3TC.

Dovato zal hiv-1-geïnfecteerde mensen in staat stellen om het aantal ARV-medicijnen dat ze elke dag innemen te verminderen, terwijl ze een hoge werkzaamheid en een hoge barrière tegen geneesmiddelenresistentie behouden, vergelijkbaar met tenofovir-regimes die ten minste drie geneesmiddelen bevatten. Het medicijn zal volwassenen die met hiv-1 zijn geïnfecteerd, in staat stellen het virus te behandelen zonder een derde ARV te nemen.