Amerikaanse FDA weigert NHE3-remmer Tenapanor goed te keuren

In december 2017 verkreeg Fosun Pharma de exclusieve ontwikkelings- en commercialiseringslicentie van tenapanor in China (inclusief de speciale administratieve regio's van het vasteland van China, Hong Kong en Macau) van Ardelyx. In september 2019 werden aanvragen voor klinische proeven met tenapanor-tabletten IBS-C geaccepteerd; in december 2019 werden klinische proefaanvragen voor tenapanor-tabletten voor hyperfosfatemie geaccepteerd.

Bij de behandeling van IBS-C vermindert tenapanor de absorptie van natrium door de dunne darm en de dikke darm door remming van NHE3 op het bovenoppervlak van darmepitheelcellen, wat leidt tot een toename van de afscheiding van water in het darmlumen, waardoor de darm wordt versneld. peristaltiek en het zachter en losser maken van de ontlasting. Patiënten met IBS-C hebben meer stoelgang en minder buikpijn. In diermodellen is ook aangetoond dat tenapanor buikpijn vermindert door viscerale overgevoeligheid te verminderen en de darmpermeabiliteit te verminderen. In een rattenmodel van overgevoeligheid van de dikke darm, verminderde tenapanor viscerale hyperalgesie (VHL) en normaliseerde de prikkelbaarheid van sensorische neuronen van de dikke darm.

In de Verenigde Staten is in september 2020 tenapanor (handelsnaam: Ibsrela, 50 mg tabletten) goedgekeurd door de FDA. Het medicijn wordt tweemaal daags oraal ingenomen voor de behandeling van volwassen patiënten met IBS-C, waardoor de stoelgang toeneemt en buikpijn wordt verminderd. Er moet op worden gewezen dat bij de behandeling van IBS-C het Ibsrela-medicijnetiket vergezeld gaat van een black box-waarschuwing: het geeft aan dat er een risico bestaat op ernstige uitdroging bij pediatrische patiënten. Het medicijn mag niet worden gebruikt bij patiënten jonger dan 6 jaar. Bij jonge ratten kan tenapanor de dood veroorzaken, vermoedelijk door uitdroging. Ibsrela mag niet worden gebruikt bij patiënten van 6 tot jonger dan 12 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van Ibsrela bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

tenapanor werkingsmechanisme

Bij de behandeling van hyperfosfatemie bij CKD-dialysepatiënten, aangezien de functie van NHE3 is om protonen (H+) uit te wisselen en natrium (Na+) te absorberen, remt tenapanor NHE3 op het bovenoppervlak van darmepitheelcellen en verhoogt de intracellulaire protonen (H+). Protonen (H+) verstevigen selectief de verbindingen tussen cellen, wat leidt tot conformationele veranderingen in epitheelcelverbindingen, waardoor de fosfaatspecifieke permeabiliteit wordt verminderd, wat leidt tot paracellulaire routes (paracellulaire routes, de belangrijkste route voor de opname van fosfaat in de voeding) De absorptie fosfaat wordt verminderd, waardoor het serumfosforgehalte wordt verlaagd. De paracellulaire route verwijst naar de route waardoor voedingsstoffen en water de intercellulaire ruimte binnenkomen via de nauwe verbindingen tussen aangrenzende epitheelcellen en vervolgens in het bloed. Klinische en preklinische gegevens tonen aan dat tenapanor NHE3 remt en geen effect heeft op de absorptieroute van macromoleculen.

Ardelyx heeft 3 klinische fase 3-onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van tenapanor te evalueren bij het beheersen van serumfosfor bij volwassen patiënten met CKD-dialyse: (1) 2 monotherapie-onderzoeken - kortdurende monotherapie fase 3-BLOCK-studie (n=219, 12 weken ), langdurige monotherapie Fase 3 PHREEDOM-studie (n=423, 52 weken); (2) 1 studie met twee mechanismen - Fase 3 AMPLIFY-studie (n=235, 4 weken), ter evaluatie van de combinatie van tenapanor De therapie met twee mechanismen van fosfaatbinders wordt vergeleken met fosfaatbinders voor eenmalig gebruik.

Alle drie fase 3-onderzoeken voldeden aan de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten: tenapanor, korte termijn, lange termijn en combinatie met fosfaatbinders verlaagden de serumfosforspiegels significant. Ardelyx voert ook een NORMALIZE open-label verlengingsonderzoek (n=171) uit om het vermogen van tenapanor alleen of in combinatie met sevelamer te beoordelen om normale fosforniveaus (2,5-4,5 mg/dl) te bereiken.