Amerikaanse FDA weigert NHE3-remmer Tenapanor goed te keuren

Ardelyx zet zich in voor het ontwikkelen van innovatieve therapieën om de behandeling van patiënten met nier- en hart- en nierziekten te verbeteren. Het bedrijf heeft onlangs aangekondigd dat het een volledige antwoordbrief (CRL) heeft ontvangen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) met betrekking tot een nieuwe medicijntoepassing (NDA) voor de orale natriumwaterstofwisselaar 3 (NHE3) -remmer tenapanor. Controleer de serumfosforspiegels bij volwassen patiënten met chronische nierziekte (CKD) die dialyse ondergaan (behandeling van hyperfosfatemie). De NDA wordt ondersteund door een uitgebreid ontwikkelingsproject waarbij meer dan 1.000 patiënten betrokken waren, waaronder drie klinische fase 3-onderzoeken, die allemaal voldeden aan de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten.

Volgens de CRL, hoewel de FDA het ermee eens is dat "de ingediende gegevens veel bewijs leveren dat tenapanor serumfosfor bij CKD-dialysepatiënten effectief kan verminderen", beschrijft het de omvang van het behandelingseffect als "klein en onduidelijk in klinische betekenis". Bovendien wees de FDA erop dat Ardelyx, om de aanvraag goed te keuren, "aanvullende volledig en goed gecontroleerde onderzoeken moet uitvoeren om klinisch relevante therapeutische effecten op serumfosfor aan te tonen, of voor patiënten met CKD bij dialyse waarvan wordt aangenomen dat ze worden veroorzaakt door hyperfosfatemie De impact van de klinische uitkomst.” Er is geen melding gemaakt van veiligheid, klinische farmacologie/biofarmaceutica, CMC of niet-klinische kwesties in de CRL.

De FDA sprak zijn bereidheid uit om Ardelyx te ontmoeten om de goedgekeurde opties te bespreken. Hiertoe is het bedrijf van plan zo snel mogelijk een klasse A-vergadering te houden om CRL te bespreken en de mogelijke manier te bepalen om tenapanor goed te keuren om serumfosfor onder controle te houden bij volwassen CKD-dialysepatiënten.

Mike Raab, President en CEO van Ardelyx, zei:"We zijn bedroefd door deze informatie van de FDA en wat het betekent voor patiënten en hun behandelende artsen. We zijn nog steeds van mening dat tenapanor een belangrijk en eerste initiatief is voor patiënten met een hoog fosforgehalte. -in-class) behandelingsopties. We zijn het niet eens met de subjectieve beoordeling door de FDA van de klinische relevantie van tenapanor in onze onderzoeken. Deze onderzoeken hebben alle klinische eindpunten bereikt die zijn goedgekeurd door de FDA. Naar onze mening, in al onze klinische studies, zijn de serumfosforreductiegegevens gegenereerd door behandeling met tenapanor zinvol en klinisch zinvol. We zullen samenwerken met het bureau om de gerezen problemen op te lossen en zoveel mogelijk een snelle voorwaartse weg te vinden."

Dr. Arnold Silva, directeur van klinisch onderzoek bij het Boise Kidney and Hypertension Institute in de Verenigde Staten, zei: "Het verminderen van serumfosfor is mijn topprioriteit bij de behandeling van dialysepatiënten, en het wordt ook gedreven door de peer-reviewed wereldwijd erkende KDIGO klinische praktijkrichtlijnen. Gevestigde zorgstandaarden. Jarenlang onderzoek heeft aangetoond dat zelfs een kleine verhoging van serumfosfor een negatief effect zal hebben. Ondanks onze inspanningen op het gebied van de momenteel beschikbare behandelingen, is het beheer van serumfosfor nog steeds een grote uitdaging. We hebben nieuwe instrumenten nodig. Ik heb de uitgebreide klinische ontwikkeling van tenapanor op de voet gevolgd, niet alleen als geïnteresseerde nefroloog, maar ook als klinisch onderzoeker. Ik ben getuige geweest van de klinische voordelen van tenapanor voor mijn patiënten. Wat schokkend is, is dat ondanks een grote hoeveelheid klinische gegevens die de veiligheid en effectiviteit ervan bewijzen, de FDA dit nieuwe mechanisme-medicijn niet heeft goedgekeurd."

Glenn Chertow, directeur van de afdeling Nefrologie en Professor of Medicine aan de Stanford University in de Verenigde Staten, zei: "Noch peritoneale dialyse noch hemodialyse kan een adequate serumfosforcontrole bieden. Medicijnen moeten worden gebruikt. Helaas worden fosfaatbinders - alleen of in combinatie gebruikt - de serumfosforspiegels zelden stabiel gecontroleerd. Aanhoudende hyperfosfatemie kan leiden tot ondervoeding, verkalking, versnelde arteriosclerose, vaatziekten, fracturen en andere complicaties die het leven van patiënten ernstig beïnvloeden. Het effect van tenapanor op serumfosfor werd waargenomen in de fase 3-studie. De impact heeft klinische betekenis. Tenapanor zal meer patiënten in staat stellen de beoogde serumfosforconcentratie te bereiken en zal aanzienlijke klinische voordelen opleveren voor deze kwetsbare groep."

Tenapanor chemische structuur

Tenapanor is ontdekt en ontwikkeld door Ardelyx. Het wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van patiënten met hyperfosfatemie van het type irritable bowel syndrome (IBS-C) en terminale nierziekte-hemodialyse (ESRD-HD). Tenapanor is een eersteklas, gepatenteerd oraal geneesmiddel met een uniek werkingsmechanisme, dat lokaal in het darmkanaal werkt en de natriumwaterstofwisselaar 3 (NHE3) remt. NHE3 is een antiporter die tot expressie wordt gebracht op het bovenoppervlak van epitheelcellen in de dunne darm en het colon. Het absorbeert natrium (Na+) door protonen uit te wisselen (H+) en is voornamelijk verantwoordelijk voor de opname van natrium in de voeding.