AstraZeneca Koselugo (selumetinib) staat op het punt te worden goedgekeurd in de Europese Unie en genoteerd in de Verenigde Staten!

AstraZeneca heeft onlangs aangekondigd dat het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een positieve beoordeling heeft gepubliceerd waarin wordt gesuggereerd dat het beoogde geneesmiddel tegen kanker Koselugo (selumetinib) voorwaardelijk moet worden goedgekeurd. Een nieuw type orale kinaseremmer voor de behandeling van symptomatisch, niet-reseceerbaar plexiform neurofibroma (PN) bij pediatrische patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1). Nu zullen de adviezen van het CHMP ter beoordeling worden voorgelegd aan de Europese Commissie (EG), die naar verwachting in de komende twee maanden een definitief herzieningsbesluit zal nemen. Indien goedgekeurd, zal Koselugo het eerste medicijn worden dat NF1 in Europa behandelt.

NF1 is een slopende genetische ziekte van het zenuwstelsel, met een wereldwijde incidentie van één geval op elke 3.000 mensen. Bij 30-50% van de NF1-patiënten treedt de tumor op in de zenuwschede (plexiform neurofibroma [PN1]), wat klinische problemen kan veroorzaken zoals: verminking, luchtwegdisfunctie, visuele beperking, blaas/darmdisfunctie .

In april 2020 werd Koselugo goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van NF1-gerelateerde symptomatische, inoperabele plexiforme neurofibromen (PN) bij pediatrische patiënten met NF1 in de leeftijd van ≥2 jaar. Het is vermeldenswaard dat Koselugo het eerste medicijn is dat is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van NF1. Eerder kreeg Koselugo orphan drug designation (ODD) en Breakthrough Drug Designation (BTD) voor de behandeling van NF1. Koselugo is een kinaseremmer, wat betekent dat het kan werken door middel van belangrijke enzymen om de groei van tumorcellen te voorkomen.

De positieve beoordelingsadviezen van CHMP zijn gebaseerd op de resultaten van de Fase II SPRINT Stratum 1-studie. Dit is een studie gesponsord door het National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). De relevante resultaten zijn gepubliceerd in het internationale toptijdschrift "New England Journal of Medicine" (NEJM), zie: Selumetinib bij kinderen met inoperabel plexiform.

Gegevens tonen aan dat Koselugo (oraal, twee keer per dag) monotherapie aanzienlijke klinische voordelen heeft voor patiënten: het kan de tumorgrootte continu verminderen, pijn verlichten, de dagelijkse functie en de algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven verbeteren. In deze studie was het objectieve responspercentage (ORR) van de koselugobehandeling 66% en bevestigden 33 van de 50 patiënten gedeeltelijke reacties. ORR wordt gedefinieerd als een vermindering van het tumorvolume met ten minste 20%.

NF1 is een zeldzame ziekte die slopend, progressief en vaak ontsierend is. Deze ziekte begint meestal vroeg in het leven en wordt veroorzaakt door mutaties of defecten in specifieke genen. NF1 wordt meestal gediagnosticeerd in de vroege kindertijd. NF1 is aanwezig bij ongeveer één op de 3.000 baby's, wat wordt gekenmerkt door veranderingen in huidskleur (pigmentatie), zenuw- en botbeschadiging en het risico op het ontwikkelen van goedaardige en kwaadaardige tumoren gedurende het hele leven. 30%-50% van de patiënten met NF1 heeft een of meer plexiforme neurofibromen (PN). De belangrijkste behandeling voor PN is chirurgische resectie. Helaas zijn veel patiënten vanwege de locatie of het volume van deze tumoren niet geschikt voor chirurgie. Bovendien komt NP meestal terug na een optimale chirurgische resectie en vertegenwoordigt daarom een belangrijk gebied van onvervulde medische behoeften.

De SPRINT Stratum 1-studie registreerde 50 pediatrische patiënten (mediane leeftijd 10,2 jaar, bereik: 3,5-17,4), deze kinderen hadden NF1 en inoperabel PN (gedefinieerd als onvolledige resectie, maar zouden geen ernstig risico vormen voor de patiënt PN). De meest voorkomende neurofibromen-gerelateerde symptomen zijn verminking (44 gevallen), motorische disfunctie (33 gevallen) en pijn (26 gevallen). In het onderzoek namen patiënten tweemaal daags oraal 25 mg/m2 (de goedgekeurde aanbevolen dosis) Koselugo in totdat de aandoening verslechterde of onaanvaardbare bijwerkingen optraden. Tijdens het onderzoek werden de tumorvolumeveranderingen en tumorgerelateerde ziektesymptomen van de patiënt routinematig geëvalueerd en werd de totale responssnelheid (ORR) bepaald, die werd gedefinieerd als volledige of gedeeltelijke respons bevestigd door MRI in 3-6 maanden (PN-tumorvolumereductie ≥ 20%) het aandeel patiënten.

Uit de gegevens gepubliceerd op NEJM blijkt dat vanaf 29 maart 2019 35 van de 50 patiënten remissie hebben bevestigd, dat wil gezegd dat het totale remissiepercentage (ORR) van Koselugo orale monotherapie tweemaal daags 70% (n=35) /50 is), alle patiënten hadden gedeeltelijke remissie (PR). Van de 35 patiënten met bevestigde remissie waren 28 (80%) aanhoudende remissie vertoonden (remissieduur ≥ 1 jaar).

Daarnaast beoordeelde de studie ook de impact van Koselugo op andere klinische resultaten van patiënten, waaronder veranderingen in PN-gerelateerde defecten, symptomen en functionele stoornissen. Hoewel de steekproefgrootte van patiënten die elke PN-gerelateerde morbiditeit beoordelen (zoals defecten, pijn, kracht- en mobiliteitsproblemen, luchtwegcompressie, visuele beperking en blaas- of darmdisfunctie) klein is, vertoonden PN-gerelateerde defecten, symptomen en functies tijdens de behandeling de schade ook verbetering.

Specifiek: Na 1 jaar behandeling daalde de tumorpijnintensiteitsscore die door patiënten werd gerapporteerd met gemiddeld 2 punten, wat wordt beschouwd als een klinisch significante verbetering. Daarnaast worden de dagelijkse functie (respectievelijk 38% en 50%) en de algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (respectievelijk 48% en 58%) gerapporteerd door kinderen en ouders, evenals de functies van kracht (56%) bewegingsbereik (38%) In de uitkomst werden ook klinisch significante verbeteringen waargenomen.

Na 3 jaar follow-up was de ziekteprogressievrije overlevingskans in de Koselugo-behandelingsgroep 84%, vergeleken met slechts 15% in de ziekte-natuurlijke geschiedeniscontrolegroep. Tijdens het onderzoek staken 5 patiënten de behandeling vanwege mogelijke toxische effecten gerelateerd aan Koselugo en verslechterde de toestand van 6 patiënten. De meest voorkomende toxische reacties zijn misselijkheid, braken, diarree, asymptomatische toename van creatinefosfokinaseniveaus, acne-achtige uitslag en paronychia.

De moleculaire structuur van Koselugo's werkzame farmaceutische ingrediënt selumetinib (bron: chemicalbook.com)

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Koselugo is selumetinib, een orale, krachtige en selectieve MEK1/2 kinaseremmer. Het NF1-gen codeert voor neurofibromin (neurofibromin), dat het RAS/MAPK-traject negatief reguleert en helpt bij het beheersen van celgroei, differentiatie en overleving. Mutaties in het NF1-gen kunnen leiden tot dysregulatie van de RAS/RAF/MEK/ERK-signaleringsroute, waardoor cellen ongecontroleerd kunnen groeien, delen en repliceren en kunnen leiden tot tumorgroei. Selumetinib remt mogelijk de tumorgroei door het MEK-enzym in deze route te remmen. Momenteel wordt selumetinib geëvalueerd als een single-agent therapie en gecombineerd met andere therapieën om meerdere soorten tumoren te behandelen in klinische studies.

Selumetinib werd ontdekt door Array BioPharma en AstraZeneca gaf in 2003 toestemming voor de wereldwijde exclusieve rechten op de verbinding. In juli 2018 bereikten AstraZeneca en Merck een strategische oncologische samenwerking om selumetinib en de PARP-remmer Lynparza op wereldwijde schaal gezamenlijk te ontwikkelen en op de markt te brengen. Momenteel voeren de twee partijen fase I/II klinisch onderzoek SPRINT uit om de potentiële voordelen van selumetinib te onderzoeken bij pediatrische patiënten met inoperabel nf1-gerelateerd plexiform neurofibroma (PN).