Remmer Rubraca-behandeling van BRCA-mutant ovariumcarcinoom stadium 3 klinische resultaten

Clovis Oncology presenteerde onlangs gegevens van een gerandomiseerde fase 3 ARIEL4-studie van het gerichte antikankermedicijn Rubraca (rucaparib) bij de behandeling van eierstokkanker tijdens de 52e jaarlijkse bijeenkomst van vrouwen' s Cancer of the American Society of Gynaecological Oncology (SGO) in 2021. Uit gegevens blijkt dat Rubrac bij patiënten die eerder 2 of meer chemotherapieregimes hadden gekregen, met schadelijke BRCA-mutaties, gevorderde en recidiverende eierstokkanker, in vergelijking met standaardzorgchemotherapie (inclusief op platina gebaseerde chemotherapie), de progressieve overleving (PFS) significant verbeterde. . De afronding van de ARIEL4-studie is een postmarketingverplichting van de Verenigde Staten en de Europese Unie.

Dr. Rebecca Kristeleit, co-coördinerend onderzoeker van de ARIEL4-studie en oncologieadviseur van de Gay and St.Thomas National Health Trust in het Verenigd Koninkrijk, zei:" Gegevens uit de ARIEL4-studie vergroten op betekenisvolle wijze ons begrip van Rubraca bij BRCA-mutatiepositieve recidiverende eierstokkanker Inzicht in de rol van behandeling en de klinische relevantie van BRCA-omkeermutaties. Dit is belangrijk omdat vrouwen met een meer gevorderde ziekte minder behandelingsopties hebben en het steeds belangrijker wordt om te begrijpen hoe specifieke mutaties de behandelresultaten beïnvloeden."

ARIEL4 (NCT02855944) is een multicenter, gerandomiseerde fase 3-studie die eerder 2 of meer chemotherapiebehandelingen heeft ondergaan, volledig platinagevoelig of gedeeltelijk platinagevoelig of platina-resistent is, BRCA-mutaties draagt ​​(inclusief kiembaanmutaties en / of somatische mutatie) bij patiënten met recidiverende eierstokkanker. Het primaire eindpunt van de studie is de progressievrije overleving (InvPFS) beoordeeld door de onderzoeker, van de primaire werkzaamheidspopulatie (indien significant) tot de intent-to-treat-populatie (ITT) voor een analyse van geleidelijke afname. De belangrijkste therapeutische populatie omvat een groep patiënten met schadelijke BRCA-mutaties, en patiënten met BRCA-omkeermutaties zijn uitgesloten. BRCA-mutatiedetectie wordt bepaald door een bloedtestkit die is ontwikkeld door Guardant Health. Het optreden van omkeermutaties die de functie van het BRCA-eiwit herstellen, houdt verband met de resistentie van BRCA-mutante kankers tegen platina-gebaseerde chemotherapeutica en PARP-remmers, en de incidentie is hoger bij platina-resistente patiënten dan bij platina-gevoelige patiënten (ARIEL2-studie Respectievelijk 13% en 2%).

Aan het onderzoek namen 349 patiënten deel in Noord- en Zuid-Amerika, Europa en Israël. De belangrijkste werkzaamheidspopulatie (n=325) omvatte de groep patiënten met schadelijke BRCA-mutaties, en de groep patiënten met BRCA-omkeermutaties bepaald door bloedonderzoek werd uitgesloten.

De resultaten toonden aan dat: (1) in de belangrijkste werkzaamheidspopulatie (n=325) het onderzoek met succes het primaire eindpunt bereikte. Vergeleken met de chemotherapiegroep (n=105), had de Rubraca-groep (n=220) statistieken in het primaire eindpunt InvPFS Significante verbetering in significantie (mediane InvPFS: 7,4 maanden versus 5,7 maanden; HR=0,64; p=0,001). (2) In de ITT-populatie (n=349) bereikte de studie ook het primaire eindpunt. Vergeleken met de chemotherapiegroep (n=116), had de Rubraca-groep (n=233) een statistisch significante verbetering in InvPFS (mediane InvPFS: 7,4 maanden versus 5,7 maanden; HR=0,67; p=0,002). (3) Patiënten met BRCA-omkeermutaties waren goed voor 7% van de patiënten die aan dit onderzoek deelnamen. Zoals verwacht toonden InvPFS-resultaten bij deze patiënten aan dat het voordeel van Rubraca-behandeling beperkt was.

De veiligheid van Rubraca die in deze studie werd waargenomen, komt in hoge mate overeen met de labels van de Verenigde Staten en de Europese Unie. In de studie waren de bijwerkingen consistent met de bekende veiligheid van Rubraca en chemotherapie. Onder patiënten die werden behandeld met Rubraca (n=232), waren de meest voorkomende (GG gt; 5%) graad ≥ 3 bijwerkingen (TEAE) tijdens de behandeling anemie / verlaagd hemoglobine (22%), neutropenie / matig verlaagd absoluut aantal neutrofielen (10 %), vermoeidheid / vermoeidheid (8%), trombocytopenie / trombocytopenie (8%), en ALT / AST verhoogd (8%).

Patrick J. Mahaffy, President en CEO van Clovis Oncology, zei:" De gegevens van de ARIEL4-studie hebben het wetenschappelijk begrip vergroot van de klinische toepassing van Rubraca bij de behandeling van vrouwen met BRCA-mutatiepositieve, gevorderde eierstokkanker in vergelijking met chemotherapie (inclusief op platina gebaseerde chemotherapie). We blijven ons inzetten om de behandelingsopties voor kankerpatiënten uit te breiden en we delen deze gegevens graag met artsen en hun patiënten om de prognose van vrouwen met eierstokkanker te verbeteren."

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Rubraca is rucaparib, een orale, kleinmoleculaire poly-ADP-ribosepolymerase (PARP) -remmer die zich kan richten op PARP1, PARP2 en PARP3. Rucaparib kan profiteren van defecten in het DNA-herstelpad om bij voorkeur kankercellen te doden. Dit werkingsmechanisme geeft het medicijn het potentieel om een ​​breed scala aan tumoren met DNA-reparatiedefecten te behandelen. PARP wordt in verband gebracht met een breed scala aan tumortypen, met name borst- en eierstokkanker.

Momenteel heeft Rubraca 3 indicaties goedgekeurd: (1) als therapie met één geneesmiddel voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met recidiverende ovariumepitheel-, eileider- of primaire peritoneale kanker met gedeeltelijke of volledige remissie van platinabevattende chemotherapie; (2) Als een enkelvoudige medicamenteuze therapie voor volwassen patiënten met ovariumepitheel, eileider of primaire peritoneale kanker die eerder 2 of meer soorten chemotherapie hebben gekregen en die schadelijke BRCA-mutaties (kiembaan en / of somatisch) gerelateerd ovariumepitheel, eileider hebben of primaire peritoneale kankerbehandeling. (3) Als monotherapie wordt het gebruikt om resistentie tegen gemetastaseerde castratie te behandelen die op androgeenreceptor (AR) gerichte therapie en taxaanchemotherapie heeft gekregen en die schadelijke BRCA-mutaties (kiembaan en / of somatische cellen) draagt. Volwassen patiënten met prostaatkanker (mCRPC).