Journal of Medicinal Chemistry: ontdekking van o-aminopyridinealkynyl anti-allergische verbindingen

Allergische ziekten zijn chronische ziekten. Veel voorkomende allergische aandoeningen zijn onder meer voedselallergieën, geneesmiddelenallergieën, allergische rhinitis, astma, urticaria, eczeem, allergische conjunctivitis en atopische dermatitis. Het lichaam maakt specifieke IgE-antistoffen aan tegen antigenen. functie. Vanwege de complexe pathogene factoren van allergische ziekten, worden anti-allergische geneesmiddelen voornamelijk gebruikt om de onbalans van het immuunsysteem van het lichaam' te corrigeren en allergische ontstekingen te remmen. De medicijnen hebben echter tekortkomingen zoals sterke bijwerkingen, een enkel doelwit en een laag responspercentage.

Op dit moment is antilichaamtherapie de basisbehandeling om allergische ontstekingen onder controle te houden en te remmen, die wordt gebruikt voor de behandeling van sommige patiënten met ernstige en oncontroleerbare allergische aandoeningen. Deze therapie heeft echter problemen zoals een lange behandelingscyclus, slechte therapietrouw en hoge kosten. Daarom heeft de ontwikkeling van nieuwe anti-allergische geneesmiddelen met kleine moleculen met een sterke anti-allergische activiteit en lage bijwerkingen een klinische toepassingswaarde.

De groep van Hu Youhong', een onderzoeker aan het Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academie van Wetenschappen, ontwikkelde een reeks diarylalkynyl-kinaseremmers met kleine moleculen met structurele kenmerken, zoals FGFR-remmers (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), een nieuwe ontstekingsremmende CSF-1R-selectieve remmer (J. Med. Chem., 2020, 63(3): 1397-1414.).

Op basis hiervan werkten Hu Youhong's onderzoeksgroep en Tang Wei (onderzoeker)'s onderzoeksgroep samen om anti-allergische activiteitsgerichte fenotypische screening uit te voeren van representatieve verbindingen van de kinasebibliotheek op een mestcelmodel, en ontdekte dat kinaseremmers sterke anti-allergische eigenschappen hebben. Allergische effecten, en door middel van fenotypische screening om de fijne structuur-activiteitsrelatie te bestuderen, werd een nieuw type krachtige anti-allergische verbinding ontdekt. Onder hen hebben de representatieve verbindingen significante anti-allergische activiteit in zowel RBL-2H3 als murine primaire mestcellen (PMC), en hebben ze een grote therapeutische index (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Bovendien kan de verbinding de gerelateerde signaalroutes van activering en sensibilisatie van mestcellen aanzienlijk remmen en heeft het goede PK-eigenschappen.

De in vivo werkzaamheid toont aan dat de verbinding significante effecten heeft bij passieve systemische overgevoeligheid (PSA) en huisstofmijt-geïnduceerde pulmonale allergische ontsteking muismodellen, en een lage toxiciteit heeft; representatieve verbindingen hebben de voorlopige zymogramanalyse doorstaan ​​en het vergelijken van experimenten met SFK's (Src-familiekinasen)-remmer SU6656 toonde aan dat deze verbindingen anti-allergische activiteit uitoefenen door SFK's te remmen. Dit onderzoek levert nieuwe ideeën op voor de ontwikkeling van nieuwe, veilige en effectieve anti-allergische geneesmiddelen voor klinische behandeling.