PPARδ agonist seladelpar Fase III klinisch succes!

CymaBay Therapeutics is een biofarmaceutisch bedrijf in de klinische fase dat zich toelegt op de ontwikkeling van innovatieve therapieën voor leverziekten en chronische ziekten met zeer onvervulde medische behoeften. Onlangs maakte het bedrijf de positieve top-line resultaten bekend van de Fase III ENHANCE-studie waarin seladelpar werd geëvalueerd bij de behandeling van primaire biliaire cholangitis (PBC).

Seladelpar is een krachtige en selectieve peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-delta (PPAR-delta) -agonist, die anticholestose en ontstekingsremmende effecten heeft laten zien in klinische onderzoeken naar de behandeling van PBC. Gegevens uit de ENHANCE-studie bevestigen dat seladelpar een snel begin, significante werkzaamheid, veiligheid en goed verdraagbaarheid heeft. Het kan de serum-alkalische fosfatase (ALP) -spiegels snel en aanzienlijk verlagen, heeft aanzienlijke ontstekingsremmende effecten en kan de symptomen van jeuk snel en aanzienlijk verminderen. Deze resultaten ondersteunen het potentieel van seladelpar om de beste en doorbraakbehandeling voor PBC te worden.

Sujal Shah, CEO en President van CymaBay Therapeutics, zei: “We zijn erg enthousiast over de veiligheid en effectiviteit van seladelpar bij PBC-patiënten. Hoewel de ENHANCE-studie vroeg voor het einde van de behandelingsperiode van 52 weken werd beëindigd, toonden de 12 en 26 weken. De top-line gegevens van de patiënt aan dat seladelpar sterke anticholestase, ontstekingsremmende en jeukwerende werking heeft. Deze resultaten bevestigen de resultaten die we hebben waargenomen in de fase II open-label studie en helpen ons vertrouwen in onze herstart te versterken. In de PBC fase III studie werd seladelpar gebruikt als een nieuwe behandeling om de kritieke onvervulde behoeften van patiënten aan te pakken. We willen alle patiënten en onderzoekers bedanken die hebben deelgenomen aan de ENHANCE-studie en onze inspanningen zijn blijven steunen."

PBC (Bron afbeelding: Genfit.com)

ENHANCE is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde wereldwijde studie, waaraan in totaal 265 patiënten met PBC deelnamen die onvoldoende respons hebben op ursodeoxycholzuur (UDCA) (na behandeling gedurende ten minste 12 maanden, serum alkalische fosfatasespiegel [ALP] ≥ 1,67 x bovengrens van normaal [ULN]) of slechte tolerantie voor UDAC. In de studie werden deze PBC-patiënten willekeurig toegewezen aan placebo, seladelpar 5 mg, seladelpar 10 mg, oraal eenmaal per dag. De belangrijkste uitkomstindicator van het onderzoek is het percentage responders, dat wordt gedefinieerd als: na 52 weken behandeling, patiënten met ALP-spiegels< 1,67="" x="" uln="" en="" een="" afname="" van="" ≥15%="" ten="" opzichte="" van="" de="" uitgangswaarde="" en="" normale="" totale="">

Omdat het onderzoek voortijdig werd beëindigd en het aantal patiënten dat het tijdpunt van 52 weken bereikte klein was, werd de belangrijkste uitkomstindicator herzien naar het tijdstip van 3 maanden voordat de database werd vergrendeld, en 167 van de 265 patiënten bereikten dit tijdstip. . Een aanvullende sleutelanalyse vergeleek de normalisatiesnelheid van ALP en de last van jeuk zoals beoordeeld door de numerieke beoordelingsschaal (NRS); deze werden ook aangepast naar het tijdstip van 3 maanden. Bij aanvang waren de gemiddelde ALP-spiegels van de placebogroep, de 5 mg-groep en de 10 mg-groep respectievelijk 293, 290 en 291 IE / L. Volgens de NRS (0-10) score van pruritus bij het uitgangsonderzoek ≥ 4 punten, heeft ongeveer 30% van de patiënten matige tot ernstige pruritus. De baseline-kenmerken waren verdeeld over de drie groepen, die de hoog-risico PBC-patiëntenpopulatie vertegenwoordigen.

De resultaten toonden aan dat seladelpar de belangrijkste samengestelde uitkomstindex bereikte en zeer statistisch significant was: na 3 maanden behandeling 78,2% van de patiënten in de 10 mg-groep (n=55) en 57,1% van de patiënten in de 5 mg-groep (n=56) bereikt. Het belangrijkste samengestelde resultaat was slechts 12,5% (p< 0,0001)="" in="" de="" placebogroep="" (n="56)." bij="" patiënten="" die="" met="" seladelpar="" werden="" behandeld,="" werd="" al="" na="" één="" maand="" een="" snelle,="" dosisafhankelijke="" afname="" van="" alp="" waargenomen="" en="" de="" gemiddelde="" afname="" in="" de="" 10="" mg-groep="" (n="78)," 5="" mg-groep="" (n="78)" en="" placebogroep="" (n="78)" ze="" zijn="" respectievelijk="" 38%,="" 30%="" en="" 2%.="" het="" anticholestatische="" effect="" van="" seladelpar="" werd="" verder="" bevestigd.="" 27,3%="" van="" de="" patiënten="" in="" de="" 10="" mg-groep="" had="" genormaliseerde="" alp-spiegels="" na="" 3="" maanden,="" vergeleken="" met="" 0%="" in="" de="" placebogroep="">< 0,0001).="" na="" 6="" maanden="" vertoonden="" deze="" eindpunten="" een="" vergelijkbaar="" patroon,="" maar="" minder="" patiënten="" bereikten="" dit="" punt="" in="" de="">

Bij patiënten met NRS ≥ 4 vertoonde seladelpar ook een significante, dosisafhankelijke vermindering van jeuk na slechts 3 maanden behandeling in vergelijking met placebo. De NRS van pruritus in de 10 mg-groep was met gemiddeld 3,2 punten verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde, terwijl de placebogroep een gemiddelde reductie had van 1,6 punten (p<>

Na 3 maanden behandeling vertoonde seladelpar ook een sterke ontstekingsremmende werking. De gemiddelde alanineaminotransferase (ALT) in de 10 mg-groep was met 17% verminderd, vergeleken met 3% in de placebogroep (p< 0,05).="" het="" effect="" van="" seladelpar-behandeling="" op="" γ-glutamyltransferase="" (ggt)="" was="" ook="" erg="" significant,="" met="" een="" afname="" van="" 36%="" in="" de="" 10="" mg-groep="" en="" 7%="" in="" de="" placebogroep=""><>

Totaal bilirubine bleef stabiel in alle 3 groepen. In de studie heeft seladelpar een goede veiligheid en verdraagbaarheid. Bijwerkingen waren vergelijkbaar in de seladelpar-groep en de placebogroep. Er werd geen verhoging van ALT-graad ≥ 3 waargenomen.

Moleculaire structuur van seladelpar (bron afbeelding: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, een professor aan het Massachusetts Institute of Technology Southwestern Medical Center merkte op: “Jeuk is een verontrustend symptoom van PBC, en maar liefst 70% van de patiënten heeft dit symptoom ervaren. Voor patiënten met matige tot ernstige jeuk is de negatieve invloed op de kwaliteit van leven aanzienlijk. In deze gecontroleerde dataset heeft het effect van seladelpar bij het verminderen van pruritus klinisch significante voordelen opgeleverd voor een groot aantal patiënten, wat tot dusver is uitgevoerd bij andere goed gecontroleerde wereldwijde PBC-patiënten. Het is niet bevestigd in de studie. Aangezien er geen erkende behandeling voor cholestatische pruritus is, kan seladelpar een doorbraakbehandeling worden voor PBC-patiënten."

Professor Gideon Hirschfield, MD, Universiteit van Toronto, zei: “De resultaten van dit onderzoek zijn opwindend en geven PBC-patiënten een optimistisch gevoel. De gegevens van deze studie tonen aan dat seladelpar veilig en verdraagbaar is, en de werkzaamheid ervan toont aan dat seladelpar het potentieel heeft om de beste in zijn klasse te worden onder PBC-patiënten. Beste behandelingsoptie. In de medische industrie heeft de ervaring van seladelpar een zeer hoog niveau bereikt. Ik geloof dat onderzoekers en patiënten de toekomstige inspanningen van CymaBay zullen blijven steunen om dit baanbrekende therapeutische medicijn eindelijk beschikbaar te maken voor PBC-patiënten die overal wonen."

Primaire biliaire cholangitis (PBS) is een ernstige, levensbedreigende auto-immuunziekte van de lever. Het wordt gekenmerkt door een verminderde galstroom (cholestase) en ophoping van giftige galzuren. Begeleid door ontsteking en vernietiging van de intrahepatische galwegen, kan het zich ontwikkelen tot fibrose, cirrose en leverfalen. Andere klinische symptomen van PBC zijn vermoeidheid en jeuk, die bij sommige patiënten zeer invaliderend kunnen zijn. PBC is voornamelijk een vrouwelijke ziekte: 1 op de 1.000 vrouwen ouder dan 40 heeft PBC.

Seladelpar is een krachtige, selectieve, orale PPARδ-agonist, die wordt ontwikkeld voor de behandeling van leverziekte PBC en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Voor PBC heeft seladelpar de status van weesgeneesmiddel gekregen van de Amerikaanse FDA en EU EMA. Bovendien heeft seladelpar voor de behandeling van PBC ook FDA' s Breakthrough Drug Designation (BTD) en EMA' s Priority Drug Designation (PRIME) verkregen.