Roche PI3K / AKT-padremmer ipatasertib fase III klinisch: PTEN-functieverlies mCRPC sterke werkzaamheid!

Roche maakte onlangs de resultaten bekend van de IPATential150-studie van de PI3K / AKT-remmer ipatasertib bij de behandeling van prostaatkanker stadium III. De studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die is uitgevoerd bij volwassen mannelijke patiënten met asymptomatische of milde symptomen en niet eerder behandelde uitgezaaide castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC).

Uit de gegevens bleek dat de studie bij mCRPC-patiënten met een verlies van de PTEN-functie van het tumorsuppressoreiwit bij tumoren het gemeenschappelijke primaire eindpunt van radiologische progressievrije overleving (rPFS) bereikte. In deze groep patiënten verminderde de standaardzorg met ipatasertib + statistisch significant het risico op ziekteprogressie of overlijden in vergelijking met de huidige standaardzorg (abirateron + prednison / prednisolon) + placebo.

In de gehele onderzoekspopulatie (ITT) bereikte de studie echter niet de rRPF, wat een ander veelvoorkomend primair eindpunt is. In deze studie was de veiligheid van de combinatie van ipatasertib en abirateron consistent met eerdere analyse en bekende risico's. De resultaten van het IPATential150-onderzoek zullen tijdens een komende medische conferentie worden aangekondigd.

Hoewel voorlopige gegevens bemoedigend zijn, zijn de algehele overlevingsvoordelen en aanvullende secundaire eindpunten nog niet volwassen. De proef duurt tot de volgende geplande analyse en de onderzoeksgegevens worden gedeeld met regelgevende instanties.

Roche Chief Medical Officer en hoofd van Global Product Development Levi Garraway, MD, zei:" Prostaatkanker is nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak bij mannen over de hele wereld, en patiënten met uitgezaaide castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC) zijn moeilijk te traktatie. Momenteel zijn we Patiënten met gevorderde prostaatkanker ontwikkelen meerdere nieuwe behandelingsopties en de vroege resultaten van de IPATential150-studie zijn bemoedigend."

Moleculaire structuur van ipatasertib (Bron afbeelding: Wikipedia)

ipatasertib werd ontdekt in een samenwerking tussen Roche's Genentech en Array BioPharma (die op 30 juli 2019 werd overgenomen door Pfizer). Het medicijn is een oraal, zeer specifiek onderzoeksgeneesmiddel dat is ontworpen om alle drie de subtypen van AKT (proteïnekinase B) te targeten en te binden, en blokkeert de PI3K / AKT-signaleringsroute, die een belangrijke motor is voor de groei en proliferatie van kankercellen bij prostaatkanker. De PI3K / AKT-route wordt ook geassocieerd met resistentie tegen anti-androgeentherapie, omdat remming van de androgeenreceptor (AR) geassocieerd is met verhoogde activering van de AKT-route.

PTEN is een tumorsuppressoreiwit en een negatieve regulator van AKT. Het verlies van de PTEN-functie in de tumor wordt gevonden bij ongeveer 40-60% van de mCRPC-patiënten, wat leidt tot overmatige activering van PI3K / AKT, en met een verhoogde tumorgraad en stadium, vroeg biochemisch recidief, metastase en prostaatkankerspecifieke dood is geassocieerd met een slechte prognose zoals androgeen-onafhankelijke progressie.

Het klinische ontwikkelingsproject van ipatasertib&# 39 richt zich op tumoren die worden geactiveerd door de PI3K / AKT-route. Naast prostaatkanker wordt het medicijn ook geëvalueerd voor de behandeling van bepaalde soorten borstkanker, waaronder drievoudige negatieve borstkanker (TNBC), hormoonreceptorpositieve (HR +) / HER2-borstkanker. De resultaten van het borstkankeronderzoek worden naar verwachting later dit jaar bekend gemaakt.

In april 2019 kondigde Roche ipatasertib aan in combinatie met anti-PD-L1-therapie Tecentriq (Tai Sheng Qi, gebruikelijke naam: atezolizumab, atelizumab) en chemotherapie tijdens de 110e jaarlijkse bijeenkomst van de American Cancer Research Association (AACR) Paclitaxel of nab-paclitaxel) Voorlopige gegevens uit het klinische Fase Ib-onderzoek naar eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC-patiënten. De resultaten toonden aan dat de combinatietherapie een sterke antitumoractiviteit vertoonde, ongeacht de status van tumorbiomarkers.

Deze gegevens zijn afkomstig van de eerste 26 patiënten (18 paclitaxel-groep, 8 nab-paclitaxel-groep), met een mediane follow-up van 6,1 maanden (spreiding: 3,1-10,6) en een objectief responspercentage (ORR) van 73% (n=19/26, 95% BI: 53-88%). Belangrijk is dat de waargenomen remissie niet gerelateerd is aan de biomarkerstatus van de tumor, inclusief PD-L1-status (9/11 [ORR=82%] PD-L1 positief, 6/8 [ORR=75%] PD-L1 negatief, 4/7 [ORR=57%] PD-L1-status is onbekend) en PIK3CA / AKT1 / PTEN-status wijzigen (5/7 [ORR=71%] Dx positief, 9/11 [ORR=82%] Dx negatief, 5/8 [ ORR=63%] Dx is onbekend).