De Amerikaanse FDA keurt de RET-remmer Gavreto goed voor de behandeling van RET-fusie-positieve longkanker

Blueprint Medicines, partner van CStone Pharmaceuticals, heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een precisie-oncologiemedicijn heeft goedgekeurd, RET-kinaseremmer Gavreto (pralsetinib), voor de behandeling van RET-fusiepositief bevestigd door de door de FDA goedgekeurde testmethode. patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Op dezelfde dag accepteerde de FDA ook Gavreto' s New Drug Application (NDA) voor de behandeling van RET-mutant medullair schildkliercarcinoom (MTC) en RET-fusie-positieve schildklierkanker, die zal worden beoordeeld via de real- pilootproject voor tijdoncologiebeoordeling (RTOR). De FDA heeft deze NDA-prioriteitsbeoordeling verleend en de streefdatum van de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) is 28 februari 2021.

Het is vermeldenswaard dat Gavreto de enige RET-gerichte therapie is die eenmaal daags oraal wordt ingenomen, en het heeft een langdurige werkzaamheid en een hoog percentage volledige remissie laten zien bij patiënten met RET-fusie-positieve NSCLC. De goedkeuring is gebaseerd op tumorresponsgegevens van de fase I / II ARROW-studie. De resultaten laten zien dat Gavreto, ongeacht de RET-fusiepartner of de betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel, effectief is bij patiënten met RET-fusie-positieve NSCLC, en dat sommige patiënten volledige remissie hebben bereikt.

Volgens de samenwerkingsovereenkomst met Roche zullen Blueprint en Roche' s Genentech Gavreto gezamenlijk commercialiseren op de Amerikaanse markt. In juli van dit jaar tekenden de twee partijen een licentie- en samenwerkingsovereenkomst van $ 1,7 miljard. Roche verwierf de exclusieve rechten van Gavreto buiten de Verenigde Staten (met uitzondering van Groot-China) en de gezamenlijke commercialiseringsrechten op de Amerikaanse markt. CStone Pharmaceuticals heeft de exclusieve licentie van Gavreto in Groot-China.

Gavreto is een eenmaal daagse orale RET-gerichte therapie, ontworpen en ontwikkeld door Blueprint Medicines. Het kan selectief en sterk RET-veranderingen (fusies en mutaties, inclusief voorspelde geneesmiddelresistentie-mutaties) remmen die een verscheidenheid aan kankers veroorzaken, waaronder ongeveer 1-2% van de NSCLC-patiënten. Momenteel is RET een van de zeven NSCLC-biomarkers waarop door de FDA goedgekeurde precisie-oncologiegeneesmiddelen kunnen worden gericht.

Gavreto is een tablet van 100 mg en de aanbevolen startdosering is 400 mg eenmaal daags. Het testen van RET-biomarkers is de enige manier om vast te stellen of patiënten met gemetastaseerd NSCLC in aanmerking komen voor behandeling met Gavreto. RET-fusies kunnen worden geïdentificeerd door beschikbare biomarkerdetectiemethoden, waaronder sequentiebepaling van de volgende generatie van tumorweefsel of vloeibare biopsieën. In de ARROW-test worden sequencing van de volgende generatie, FISH of andere methoden gebruikt om RET-fusie te detecteren.

Op basis van de tumorremissiegegevens van de Fase I / II ARROW-studie kreeg Gavreto versnelde goedkeuring van de FDA. Voortdurende goedkeuring voor de indicaties van het geneesmiddel' s zal afhangen van de verificatie en beschrijving van klinische voordelen in bevestigende klinische onderzoeken. In deze studie kregen patiënten met RET-fusie-positief NSCLC Gavreto 400 mg eenmaal daags. De gegevens toonden aan: (1) Onder 87 patiënten die platina-bevattende chemotherapie hadden gekregen, was het objectieve responspercentage (ORR) 57% (95% BI: 46-68%), het complete responspercentage (CR) was 5,7%, en De bitduur van respons (DOR) is nog niet bereikt (95% BI: 15,2 maanden, niet te schatten). (2) Onder 27 nieuw behandelde patiënten die geen platinabevattende chemotherapie hebben gekregen, was ORR 70% (95% BI: 50-86%), CR was 11% en mediane DOR was 9,0 maanden (95% BI: 6,3 maanden, kan niet worden geschat). Het geneesmiddeletiket van Gavreto bevat waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen met betrekking tot interstitiële longziekte / pneumonie, hypertensie, levertoxiciteit, bloeding, het risico op verminderde wondgenezing en het risico op embryofoetale toxiciteit.

De moleculaire structuur van pralsetinib (afbeeldingsbron: aobious.com)

RET-geactiveerde fusies en mutaties zijn de belangrijkste ziektedrivers voor veel kankersoorten, waaronder NSCLC en MTC. Bij RET-fusie is ongeveer 1-2% van de NSCLC-patiënten betrokken, ongeveer 10-20% van de patiënten met papillair schildkliercarcinoom (PTC), en bij RET-mutaties is ongeveer 90% van de patiënten met gevorderde MTC betrokken. Daarnaast zijn ook laagfrequente RET-veranderingen waargenomen bij colorectale kanker, borstkanker, pancreaskanker en andere kankers, en RET-fusie is ook waargenomen bij patiënten met geneesmiddelresistente, EGFR-mutant NSCLC.

pralsetinib is ontworpen door het onderzoeksteam van Blueprint Medicines op basis van zijn eigen samengestelde bibliotheek. In preklinische studies heeft pralsetinib altijd subnanomolaire titers aangetoond tegen de meest voorkomende RET-genfusies, activerende mutaties en resistentiemutaties. Bovendien is de selectiviteit van pralsetinib voor RET aanzienlijk verbeterd in vergelijking met goedgekeurde multikinaseremmers. Onder hen is de effectiviteit van pralsetinib meer dan 90 keer hoger dan die van VEGFR2. Door primaire en secundaire mutaties te remmen, wordt verwacht dat pralsetinib het optreden van klinische geneesmiddelresistentie overwint en voorkomt. Deze behandelingsmethode zal naar verwachting langdurige klinische remissie bereiken bij patiënten met verschillende RET-varianten en heeft een goede veiligheid.

Het is vermeldenswaard dat Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) de eerste goedgekeurde RET-remmer is. Het medicijn is ontwikkeld door Loxo Oncology, een oncologiebedrijf onder Eli Lilly, en werd in mei van dit jaar goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met drie soorten tumoren met genetische veranderingen (mutaties of fusies) in het RET-gen: niet-kleincellige longkanker (NSCLC), medullair schildkliercarcinoom (MTC), andere soorten schildklierkanker.

Qua medicatie wordt Retevmo tweemaal daags oraal ingenomen, met of zonder voedsel. Retevmo is het eerste therapeutische geneesmiddel dat specifiek is goedgekeurd voor kankerpatiënten met genetische veranderingen in de RET. Het medicijn is geschikt voor de behandeling van: (1) volwassen patiënten met gevorderd of gemetastaseerd NSCLC; (2) patiënten met gevorderde of gemetastaseerde MTC die ouder zijn dan 12 jaar en systemische behandeling nodig hebben; (3) zijn ouder dan 12 jaar en vereisen systemische behandeling en zijn radioactief. Patiënten met gevorderde RET-fusie-positieve schildklierkanker die niet meer reageren op jodiumtherapie of die niet geschikt zijn voor radioactieve jodiumtherapie. Het is met name vermeldenswaard dat tot 50% van de RET-fusie-positieve NSCLC-patiënten mogelijk hersenmetastasen hebben. Bij patiënten met hersenmetastasen bij aanvang vertoonde Retevmo een sterk effect, met intracraniële remissie (CZS-ORR) zo hoog als 91% (n=10/11).