De Amerikaanse FDA kent een doorbraakgeneesmiddel toe voor de nieuwe glucokinase-activator TTP399

vTv Therapeutics is een biofarmaceutisch bedrijf in de klinische fase dat zich richt op de ontwikkeling van orale therapieën voor de behandeling van diabetes type 1 en psoriasis. Onlangs kondigde het bedrijf aan dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) TTP399 Breakthrough Drug Designation (BTD) heeft verleend als adjuvante therapie voor insuline voor de behandeling van type 1 diabetes.

TTP399 is een nieuw type orale, hepatische selectieve glucokinase-activator, momenteel in klinische ontwikkeling, als adjuvante therapie van insuline om hypoglykemie bij patiënten met diabetes type 1 te verminderen.

BTD is een nieuw medicijnbeoordelingskanaal dat in 2012 door de FDA is opgezet. Het heeft tot doel de ontwikkeling en beoordeling voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende ziekten te versnellen, en er is voorlopig klinisch bewijs dat het medicijn in een of meer nieuwe geneesmiddelen zit die significant verbeterde klinisch significante eindpunten. Geneesmiddelen die via BTD zijn verkregen, kunnen tijdens de ontwikkeling nauwere begeleiding krijgen, waaronder hoge FDA-functionarissen, om ervoor te zorgen dat patiënten in de kortst mogelijke tijd nieuwe behandelingsopties krijgen.

De FDA kende TTP399 toe om type 1 diabetes BTD te behandelen, op basis van de ondersteuning van de positieve resultaten van de onlangs aangekondigde Phase 2 SimpliciT-1 studie (NCT03335371). SimpliciT-1 is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, adaptieve studie die de veiligheid en effectiviteit van TTP399 als adjuvante therapie van insuline voor de behandeling van diabetes type 1 bij volwassenen evalueert.

In deze studie, vergeleken met placebo, verbeterde behandeling met TTP399 met een orale dosis van 800 mg eenmaal daags statistisch significant de bloedglucosespiegels (HbA1c) en was de frequentie van ernstige of symptomatische hypoglykemie klinisch significant verminderd met 40%. Bovendien ontdekte de met TTP399 behandelde groep, in vergelijking met de placebogroep, minder vaak abnormale serum- en urineketonspiegels. Deze gegevens geven aan dat TTP399 het vermogen heeft om HbA1c te verlagen en het risico op hypoglycemische gebeurtenissen te verminderen zonder het risico op ketose te verhogen. Bovendien verminderde de TTP399-behandeling ook de totale dagelijkse dosis insuline bij de maaltijd. In deze studie heeft TTP399 een goede veiligheid.

Het effect van TTP399 op bloedsuikerspiegel, insulinedosering en veiligheid

Steve Holcombe, CEO van vTv, zei:" Deze door de FDA doorbraak kwalificatie van geneesmiddelen is een belangrijke mijlpaal in de ontwikkeling van TTP399 voor de behandeling van type 1 diabetes. Type 1-diabetes is een ernstige, levensbedreigende en dagelijkse levenslange ziekte. Hypoglykemie is nog steeds de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mogelijk overlijden bij de behandeling van diabetes type 1. De angst voor hypoglykemie bij patiënten en voorschrijvers belemmert vaak een strikte bloedglucoseregulatie. Deze kwalificatie door de FDA benadrukt dat TTP399 het potentieel heeft om in deze ernstige onvervulde medische behoefte te voorzien. We kijken ernaar uit om met de FDA samen te werken om de ontwikkeling van TTP399 te bevorderen en later dit jaar belangrijke tests te lanceren."

Onder het strikte behandelingsstandaardontwerp verbeterde de TTP399-behandeling de bloedsuikerspiegels (HbA1c) significant en verhoogde het risico op hypoglykemie of ketoacidose niet. Dit is een unieke observatie. Indien bevestigd in grotere onderzoeken, zal het het potentieel van TTP399 vergroten om patiënten met diabetes type 1 te helpen veilig een optimale bloedsuikerspiegel te regelen.

Bovendien heeft TTP399 een fase 2-studie van 6 maanden afgerond bij patiënten met diabetes type 2. In deze studie was de bloedglucosespiegel (HbA1c) van patiënten significant verlaagd en was de incidentie van hypoglykemie en hyperlipidemie verwaarloosbaar laag.

Momenteel voert vTv een mechanisme-onderzoek uit om het effect van TTP399 op de vorming van ketonlichamen tijdens insulineonttrekking bij patiënten met diabetes type 1 te onderzoeken, en is van plan later dit jaar een belangrijke klinische studie te starten.

Type 1-diabetes (T1D) wordt veroorzaakt door auto-immuunvernietiging van insulineproducerende eilandcellen in de pancreas, resulterend in verminderde insulinesecretie en verminderde bloedsuikerspiegel. Een gebrek aan insuline kan een abnormale verwerking van voedingsstoffen door het lichaam veroorzaken, wat kan leiden tot hoge bloedsuikerspiegels. Een hoge bloedsuikerspiegel kan leiden tot diabetische ketoacidose, wat na verloop van tijd kan leiden tot complicaties zoals nierziekte / nierfalen, oogziekte (inclusief verlies van het gezichtsvermogen), hartziekte, beroerte, zenuwbeschadiging en zelfs de dood. Vanwege de beperkingen en complexiteit van het insulinetoedieningssysteem is het voor T1D-patiënten moeilijk om een ​​evenwicht in de bloedglucoseregulatie te bereiken en te behouden. Hypoglykemie is nog steeds een belangrijke beperkende factor bij het beheer van de bloedsuikerspiegel. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewustzijnsverlies, coma, toevallen, verwondingen en zelfs dodelijke afloop. Naast insulinetherapie zijn er momenteel beperkte opties voor de behandeling van T1D.

Glucokinase (GK) is een belangrijke regulator van glucosehomeostase. Als fysiologische glucosesensor verandert hij zijn conformatie, activiteit en / of intracellulaire locatie met veranderingen in de glucoseconcentratie. GK heeft twee belangrijke unieke kenmerken die het een goed doelwit maken voor controle van de bloedsuikerspiegel. Ten eerste is GK-expressie voornamelijk beperkt tot weefsels die glucosegevoeligheid vereisen (voornamelijk lever- en pancreas-β-cellen). Ten tweede kan GK veranderingen in bloedglucosespiegels waarnemen, veranderingen in het glucosemetabolisme in de lever reguleren, daardoor de balans tussen lever glucose productie (HGP) en glucose consumptie reguleren, en veranderingen in β-cel secretie van insuline reguleren.

Het concept van het activeren van GK voor de behandeling van diabetes is zeer aantrekkelijk omdat is bewezen dat het de bloedsuikerspiegel veilig en effectief normaliseert door een mechanisme dat volledig verschilt van de huidige hypoglycemische geneesmiddelen in diermodellen van type 1- en type 2-diabetes.