Amgen Lumakras heeft een sterke werkzaamheid bij de behandeling van KRAS G12C-mutante longkanker

Amgen heeft onlangs op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) in 2021 aangekondigd dat het gerichte antikankergeneesmiddel Lumakras (sotorasib) voor de behandeling van KRAS G12C-mutatie-positieve solide tumoren in de Fase 2 CodeBreaK 100-studie van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) De totale overlevingsgegevens (OS), remissiegegevens, subgroepgegevens en biomarkeranalysegegevens van het cohort.

Deze gegevens zijn afkomstig van 124 evalueerbare patiënten, van wie de meesten (81%) eerder op platina gebaseerde chemotherapie en PD-1/PD-L1-immunotherapie hebben gekregen. Vanaf de datalimiet (15 maart 2021) was de mediane follow-up 15,3 maanden en de mediane algehele overleving (OS) 12,5 maanden. Het objectieve responspercentage (ORR) was 37,1%, de responsduur (DOR) was 11,1 maanden en het ziektecontrolepercentage (DCR) was 80,6%. In totaal bereikten 4 patiënten volledige remissie (CR) en 42 patiënten bereikten gedeeltelijke remissie (PR).

Verkennende analyse toonde aan dat een consistente tumorrespons op Lumakras werd waargenomen in een reeks biomarkersubgroepen, waaronder een subgroep van patiënten gestratificeerd op baseline PD-L1-expressieniveaus en een subgroep van patiënten met STK11-mutaties. In de subgroep van patiënten gestratificeerd op baseline PD-L1-expressie (n=86), werden responsen en tumorkrimp waargenomen in alle baseline PD-L1-expressieniveaus, en het remissiepercentage van de PD-L1-negatieve groep was 48 % (TPS<1%). verbeterde="" lumakras-werkzaamheid="" werd="" waargenomen="" in="" de="" stk11-mutantgroep="" van="" wildtype="" keap1="" (n="22)." de="" mediane="" progressievrije="" overleving="" (pfs)="" was="" 11,0="" maanden="" en="" de="" mediane="" os="" was="" 15,3="">

Bovenstaande gegevens zijn gepubliceerd in het"New England Journal of Medicine" tegelijkertijd. De eerste auteur van het artikel, Dr. Ferdinandos Skoulidis, assistent-professor borst-/hoofd- en nekoncologie aan het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas, zei:"Lumakras is de eerste KRASG12C-remmer die algemene overlevingsvoordelen laat zien. Deze gegevens vertegenwoordigen KRAS G12C. Een belangrijke vooruitgang voor mutant NSCLC. In dit geval is de effectiviteit van standaardzorgprogramma's suboptimaal. KRAS is altijd een van de meest uitdagende therapeutische doelwitten geweest in kankeronderzoek, en deze veranderingen in de praktijk leiden tot diegenen die nog niet eerder het doelwit waren. Brengt hoop aan patiënten met KRAS G12C-mutaties van behandelingsopties."

Lumakras is een KRASG12C-remmer die op 28 mei van dit jaar door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd voor de behandeling van KRAS G12C-mutaties, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-inflammatoire aandoeningen die eerder ten minste één systemische therapie en door de FDA goedgekeurde testmethoden hebben gekregen. Volwassen patiënten met kleincellige longkanker (NSCLC).

Het is vermeldenswaard dat Lumakras de eerste KRAS-gerichte therapie is die is goedgekeurd na bijna 40 jaar onderzoek. Het is het eerste en enige doelwit dat is goedgekeurd voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC-patiënten met KRAS G12C-mutaties. Naar therapie. Er zijn wereldwijd elk jaar 2,2 miljoen nieuw gediagnosticeerde gevallen van longkanker, en NSCLC is goed voor ongeveer 84%. KRAS-mutaties zijn verantwoordelijk voor ongeveer 25% van de NSCLC-mutaties; onder hen is KRAS G12C een van de meest voorkomende drivermutaties in NSCLC en is het nu een"drugable" doelwit. In de Verenigde Staten is ongeveer 13% van de niet-squameuze NSCLC-patiënten drager van de KRAS G12C-mutatie.

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Lumakras is sotorasib, de eerste KRAS G12C-remmer die in klinische ontwikkeling is gekomen. Begin december 2020 verleende de Amerikaanse FDA sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) en Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). Eind januari 2021 ontving sotorasib de kwalificatie Breakthrough Therapy Drug van het Center for Drug Evaluation (CDE) van de National Medical Products Administration (NMPA) van China. Dit is de eerste keer dat Amgen een"doorbraaktherapiedrug" certificeringsaanvraag in China, en het is ook het eerste"doorbraaktherapiemedicijn" certificeringsaanvraag omdat het een strategische samenwerking met BeiGene heeft bereikt.

sotorasib (AMG510) chemische structuur

KRAS G12C is de meest voorkomende KRAS-mutatie bij NSCLC. In de Verenigde Staten heeft ongeveer 13% van de patiënten met NSCLC-adenocarcinoom KRAS G12C-mutaties, en elk jaar wordt bij ongeveer 25.000 nieuwe patiënten de diagnose NSCLC met KRAS G12C-mutaties gesteld. Voor patiënten met KRAS G12C-mutant NSCLC bij wie eerstelijnsbehandeling heeft gefaald, zijn de behandelingsopties zeer beperkt en zijn er zeer hoge onvervulde medische behoeften. Voor tweedelijns KRAS G12C-mutante NSCLC-patiënten is het huidige behandelingseffect niet ideaal, het remissiepercentage is 9-18% en de mediane progressievrije overleving (PFS) is slechts ongeveer 4 maanden.

KRAS is een van de eerste ontdekte oncogenen. De mutaties zijn aanwezig in ongeveer een kwart van de menselijke tumoren. Het is een van de meest duidelijke doelwitten op het gebied van de ontwikkeling van oncologische geneesmiddelen. Helaas is KRAS, ondanks de veelbelovende vooruitzichten, lange tijd bijna niet in staat geweest om te veroveren. Dit komt omdat het eiwit een karakterloze, bijna bolvormige structuur is zonder duidelijke bindingsplaatsen, en het is moeilijk om een ​​gerichte bindingsplaats te synthetiseren. En rem de actieve verbinding. Dit maakt KRAS ook een synoniem voor het"niet in staat om" doelwit op het gebied van onderzoek en ontwikkeling van oncologische geneesmiddelen.

Sotorasib (AMG 510) is een van de eerste remmers van kleine moleculen die met succes KRAS hebben getarget en de klinische ontwikkeling bij de mens zijn ingegaan. Het kan zich richten op het KRAS-eiwit dat de G12C-mutatie draagt. Sotorasib remt specifiek en onomkeerbaar zijn pro-proliferatie-activiteit door het G12C-mutante KRAS-eiwit in een niet-geactiveerde GDP-bindende staat te vergrendelen.

Door sotorasib te ontwikkelen, is Amgen de afgelopen 40 jaar een van de grootste uitdagingen in het kankeronderzoek aangegaan. Sotorasib is de eerste KRASG12C-remmer die de kliniek binnenkomt. Momenteel wordt CodeBreaK, het meest uitgebreide klinische project, onderzocht in 10 combinaties van geneesmiddelen op 4 continenten over de hele wereld. In iets meer dan 2 jaar heeft het CodeBreaK-project ook de meest diepgaande klinische dataset opgeleverd en onderzoek uitgevoerd bij meer dan 800 patiënten met 13 tumortypes.