J. Med. Chem: onderzoek en ontwikkeling van nieuwe strategieën om medicijnresistente bacteriële infecties te bestrijden

Geneesmiddelresistente bacteriële infecties zijn een wereldwijde crisis geworden die de menselijke gezondheid bedreigt. Van de 6 resistente ESKEPA-pathogenen (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa en Acinetobacter baumannii) die dringend nodig zijn voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die door de WHO worden vrijgegeven, zijn er vier. dodelijke infectieziekten kunnen veroorzaken. Polymyxine is een cyclisch lipopeptide van Bacillus. Het is klinisch bekend als de"laatste verdedigingslinie" tegen geneesmiddelresistente gramnegatieve bacteriële infecties. De nefrotoxische bijwerkingen van polymyxine beperken het echter. Voor de klinische toepassing ervan is de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen gramnegatieve bacteriën met hoge efficiëntie en lage toxiciteit nog steeds aanstaande.

De Huang Wei-onderzoeksgroep van het Shanghai Institute of Materia Medica, de Chinese Academie van Wetenschappen en de Lan Lefu-onderzoeksgroep werkten samen en publiceerden een getiteld" Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr of 10-Thr Modifications to Decipher de structuur–" op J. Med. Chem. Activiteitsrelatie en verbetering van de antibacteriële activiteit" artikel, met het oog op de onduidelijke structuur-activiteitsrelatie van polymyxine in 2-Thr en 10-Thr, onthult de methode van totale synthese en semi-synthese de relatie tussen deze twee sites. De structuur-activiteitsrelatie levert verder nieuwe ideeën en strategieën op voor de ontwikkeling van polymyxine.

Het onderzoeksteam gebruikte twee vaste-fase totale synthese en een selectieve vloeistof-fase semi-synthese methode, respectievelijk aangepast voor polymyxine 2-Thr of 10-Thr, en synthetiseerde een reeks polymyxine-derivaten. In de testresultaten van de activiteit van resistente bacteriën toonde de volledig synthetische gemodificeerde reeks derivaten aan dat de vervanging van 2-/10-Thr door aminozuren met hydrofobe zijketens een goede anti-Pseudomonas aeruginosa-activiteit kan behouden; De synthetisch gemodificeerde reeks derivaten laat zien dat de aminoacetylverestering op 2-/10-Thr een uitstekende antibacteriële activiteit heeft. Onder hen is verbinding 76 2-8 keer actiever tegen verschillende stammen en is ook toxisch voor HK-2-cellen. Lager (Figuur 1). Deze gegevens leggen de basis voor de verdere ontwikkeling van nieuw antibioticaonderzoek en -ontwikkeling op basis van polymyxinemodificatie