Amgen's Lumykras (sotorasib) goedgekeurd door de EU: sterke werkzaamheid bij de behandeling van KRAS G12C mutante longkanker!

Amgen (AMGEN) heeft onlangs aangekondigd dat de Europese Commissie (EC) voorwaardelijke goedkeuring heeft verleend aan het gerichte antikankermedicijn Lumykras (sotorasib): het medicijn is een eersteklas KRASG12C-remmer voor de behandeling van eerder ontvangen volwassen patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een KRAS G12C-mutatie met ziekteprogressie na ten minste één systemische therapie. Verdere goedkeuring voor deze indicatie is afhankelijk van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in bevestigende klinische onderzoeken.

Het is vermeldenswaard dat Lumykras de eerste gerichte therapie in de EU is voor KRAS G12C-mutatie, een van de meest voorkomende biomarkers in NSCLC. Geschat wordt dat ongeveer 13-15% van de Europese NSCLC-patiënten de KRAS G12C-mutatie draagt.

Sotorasib, de eerste KRAS G12C-remmer die in klinische ontwikkeling is gegaan, werd in mei 2021 goedgekeurd door de Amerikaanse FDA (handelsnaam Lumakras) voor de behandeling van patiënten die ten minste één eerdere systemische therapie hebben gekregen die is bevestigd door een door de FDA goedgekeurde test Volwassen patiënten met KRAS G12C-gemuteerde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC. In klinische onderzoeken toonde de behandeling met sotorasib een snelle, diepe en duurzame antikankeractiviteit met een positief baten-risicoprofiel.

Tot op heden is sotorasib goedgekeurd in 35 landen over de hele wereld. In China werd sotorasib in februari 2021 door het Center for Drug Evaluation (CDE) van de National Medical Products Administration (NMPA) vermeld als een "doorbraaktherapie". Deze aanduiding is voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC die een KRAS G12C-mutatie vertonen en die ten minste één eerdere systemische therapie hebben gekregen.

Lumakras is met name de eerste KRAS-gerichte therapie die is goedgekeurd na bijna 40 jaar onderzoek, en het eerste en enige doelwit dat is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC met een KRAS G12C-mutatie in de therapie. NSCLC is de meest voorkomende vorm van longkanker, goed voor ongeveer 84% van de 2,2 miljoen nieuw gediagnosticeerde gevallen van longkanker wereldwijd elk jaar. KRAS-mutatie, de meest voorkomende drivermutatie in NSCLC, is nu een "druggable" doelwit. KRAS-mutaties zijn goed voor ongeveer 25% van de NSCLC-mutaties; onder hen is KRAS G12C het meest voorkomende type KRAS-mutatie in NSCLC. Ongeveer 13% van de niet-plaveiselcel NSCLC-patiënten draagt de KRAS G12C-mutatie.

De EU-goedkeuring is gebaseerd op positieve resultaten van een cohort patiënten met gevorderdE NSCLC in de Fase 2 CodeBreaK 100-studie. De studie is de grootste klinische studie tot nu toe in een patiëntenpopulatie met KRAS G12C-mutaties. Gegevens van een cohort van 124 patiënten met KRAS G12C mutatiepositieve NSCLC bij wie de ziekte was gevorderd na immunotherapie en/of chemotherapie toonden aan dat Lumakras goed werkzaam was en goed werd verdragen.

In dit cohort hadden patiënten die eenmaal daags oraal met Lumakras 960 mg oraal werden behandeld een objectief responspercentage (ORR) van 37,1% (95%BI: 28,6-46,2), een mediane responsduur (DoR) van 11,1 maanden en een ziektecontrolepercentage (DCR) was 80,6% en de mediane totale overleving (mOS) was 12,5 maanden. De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree (34%), misselijkheid (25%) en vermoeidheid (21%). De meest voorkomende ernstige (graad ≥3) bijwerkingen waren verhoogd alanineaminotransferase (ALAT; 5%), verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT; 4%) en diarree (4%).

Chemische structuurformule van sotorasib (AMG510)

Een van de eerste oncogenen die werd ontdekt, KRAS is gemuteerd in ongeveer een kwart van de menselijke tumoren en is een van de meest goed gedefinieerde doelen bij de ontwikkeling van oncologische geneesmiddelen. Helaas is KRAS, ondanks zijn veelbelovende vooruitzichten, lange tijd bijna onmogelijk te overwinnen geweest. Dit komt door het feit dat het eiwit een functieloze, bijna bolvormige structuur is zonder duidelijke bindingsplaats. Het is moeilijk om een gerichte binding en remmende actieve verbindingen te synthetiseren. Dit maakt KRAS ook synoniem met "onhandelbare" doelen op het gebied van oncologische geneesmiddelenontwikkeling.

Sotorasib (AMG 510) is een van de eerste remmers met kleine moleculen die zich met succes richten op KRAS en de klinische ontwikkeling bij de mens ingaan. Het kan het KRAS-eiwit dat de G12C-mutatie draagt, richten en remmen. Sotorasib remt specifiek en onomkeerbaar de proliferatieve activiteit van G12C-mutant KRAS-eiwit door het vast te zetten in een inactieve BBP-gebonden toestand.

Door sotorasib te ontwikkelen, heeft Amgen een van de moeilijkste uitdagingen in kankeronderzoek in de afgelopen 40 jaar aangegaan. sotorasib is de eerste KRASG12C-remmer die de kliniek binnenkomt. Momenteel bevordert Amgen het grootste en breedste wereldwijde KRASG12C-remmerontwikkelingsprogramma in een ongeëvenaard tempo, waarbij meer dan 10 medicijncombinaties worden verkend met klinische onderzoekslocaties verspreid over vijf continenten. Tot op heden heeft Lumakras/Lumykras wereldwijd meer dan 3.000 patiënten behandeld door middel van klinische ontwikkelingsprogramma's en commercieel gebruik.