AstraZeneca Kinase Remmer Koselugo (selumetinib) heeft een aanzienlijk effect en blijft krimpen de tumor volume

Onlangs, het open label II van AstraZeneca gericht antikanker medicijn Koselugo (selumetinib) voor de behandeling van symptomatische, onreseceerbare plexiformeerneurofibroom (PN) bij pediatrische patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1) De resultaten van de SPRINT Stratum 1 studie (NCT01362803) werden online gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM). De artikeltitel is: Selumetinib in Kinderen met Inoperabete Plexiform Neurofibromas.

NF1 is een genetische ziekte van het zenuwstelsel die ervoor zorgt dat tumoren groeien op zenuwen. Deze tumoren (plexiforme neurofibroom) kan overal groeien op het lichaam, met inbegrip van het gezicht, ledematen, rond de wervelkolom, en gebieden in het lichaam die organen kunnen beïnvloeden . De meest voorkomende neurofibromatose-gerelateerde symptomen zijn verminking, motorische disfunctie, en pijn. Gegevens uit de SPRINT Stratum 1-studie tonen aan dat de behandeling met Koselugo aanzienlijke klinische voordelen heeft voor patiënten, die het tumorvolume kunnen blijven verminderen, pijn kunnen verlichten, de dagelijkse functie en de algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven kunnen verbeteren.

Koselugo is een nieuwe orale kinase remmer die werd goedgekeurd door de Amerikaanse FDA medio april van dit jaar. Het wordt gebruikt voor pediatrische patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1) van 2 jaar of ouder voor de behandeling van NF1-gerelateerde symptomatische en inoperabebare plex Neurofibromatose (PN). Het is vermeldenswaard dat Koselugo is het eerste geneesmiddel goedgekeurd door de Amerikaanse FDA om NF1 te behandelen. Eerder kreeg Koselugo de kwalificatie voor weesgeneesmiddelen (ODD) en de baanbrekende kwalificatie van geneesmiddelen (BTD) voor de behandeling van NF1. Koselugo is een kinase remmer, wat betekent dat het werkt door middel van belangrijke enzymen, waardoor het voorkomen van de groei van tumorcellen.

Plexus neurofibroom (PN) (Beeldbron: cancerworld.info)

NF1 is een zeldzame ziekte die slopende, progressieve, en vaak veroorzaakt verminking. Deze ziekte begint meestal vroeg in het leven en wordt veroorzaakt door mutaties of defecten in specifieke genen. NF1 wordt meestal vroeg in de kindertijd gediagnosticeerd. NF1 komt voor bij ongeveer een op de 3.000 baby's en wordt gekenmerkt door veranderingen in huidskleur (pigmentatie), zenuw- en botschade, en het risico op het ontwikkelen van goedaardige en kwaadaardige tumoren gedurende het hele leven. 30% tot 50% van de patiënten met NF1 hebben een of meer plexiforme neurofibromen (PN). De belangrijkste behandeling voor PN is chirurgische resectie. Helaas, als gevolg van de locatie of het volume van deze tumoren, veel patiënten zijn niet geschikt voor een operatie. Bovendien komt NP meestal terug na een optimale chirurgische resectie en vertegenwoordigt daarom een belangrijk gebied waar niet aan de medische behoeften wordt voldaan.

De SPRINT Stratum 1 studie werd gesponsord door het National Cancer Institute (NCI) Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). De studie ingeschreven 50 pediatrische patiënten (mediane leeftijd 10,2 jaar, bereik: 3,5-17,4). Deze kinderen hadden NF1 En inoperabere PN (gedefinieerd als PN die niet volledig kan worden verwijderd, maar vormt geen ernstig risico voor de patiënt). De meest voorkomende neurofibromatose-gerelateerde symptomen zijn verminking (44 gevallen), motorische disfunctie (33 gevallen) en pijn (26 gevallen). In het onderzoek namen patiënten Koselugo 25 mg/m2 (goedgekeurde aanbevolen dosis) twee maal daags in totdat de aandoening verslechterde of onaanvaardbare bijwerkingen optraden. Tijdens de proefperiode werden de tumorvolumeveranderingen van de patiënt en tumorgerelateerde ziektesymptomen routinematig geëvalueerd en werd het totale responspercentage (ORR) bepaald, wat werd gedefinieerd als: 3-6 maanden door MRI bevestigde volledige of gedeeltelijke remissie (PN-tumorvolumereductie ≥ 20%).

Uit de gepubliceerde gegevens over NEJM blijkt dat vanaf 29 maart 2019 35 van de 50 patiënten remissie hadden bevestigd, dat wil zeggen dat het totale remissiepercentage (ORR) van Koselugo tweemaal per dag orale monotherapie 70% was (n = 35 / 50), alle patiënten hebben gedeeltelijke remissie (PR). Van de 35 patiënten met bevestigde remissie waren 28 (80%) aanhoudende remissie (remissieduur ≥ 1 jaar). Bovendien

De studie evalueerde ook de impact van Koselugo op andere klinische resultaten, waaronder veranderingen in PN-gerelateerde defecten, symptomen en functionele stoornissen. Ondanks de kleine steekproefgrootte van patiënten die elke PN-gerelateerde morbiditeit beoordelen (zoals defecten, pijn, kracht- en mobiliteitsproblemen, luchtwegcompressie, visuele stoornissen en blaas- of darmdisfunctie), PN-gerelateerde tekortkomingen, symptomen en functie tijdens de behandeling De schade toonde ook verbetering.

Specifiek: Na 1 jaar behandeling, de patiënt 's gemelde tumor pijnintensiteit score daalde met een gemiddelde van 2 punten, die wordt beschouwd als klinisch significante verbetering hebben. Daarnaast zijn de dagelijkse functies (respectievelijk 38% en 50%) en de algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (respectievelijk 48% en 58%) en sterkte (56%) en bereik van de beweging (38%) in de rapporten van kinderen en ouders 'rapporten In de uitkomst, een verbetering van de klinische betekenis werd ook waargenomen.

Bij een follow-up van 3 jaar was de progressievrije overlevingskans van de ziekte in de Koselugo-behandelingsgroep 84%, vergeleken met 15% in de controlegroep natuurlijke geschiedenis. Tijdens het onderzoek staakten 5 patiënten de behandeling vanwege mogelijke toxische effecten in verband met Koselugo en verslechterden 6 patiënten. De meest voorkomende toxische reacties zijn misselijkheid, braken, diarree, asymptomatische toename van creatine fose foshokinase niveaus, acne-achtige uitslag, paronychia.

Koselugo's actieve farmaceutische ingrediënt is selumetinib, dat is een orale, krachtige en selectieve MEK1 / 2 kinase remmer. Het NF1-gen codeert neurofibromin (neurofibromin), dat de RAS / MAPK-route negatief reguleert en helpt celgroei, differentiatie en overleving te controleren. Mutaties in het NF1-gen kunnen ervoor zorgen dat de RAS / RAF / MEK / ERK-signaleringsroute ongereguleerd wordt, waardoor cellen kunnen groeien, delen en repliceren op een ongecontroleerde manier en tumorgroei kunnen veroorzaken. Selumetinib remt mogelijk de tumorgroei door het MEK-enzym in dit traject te remmen. Momenteel wordt selumetinib geëvalueerd in klinische studies als monotherapie en in combinatie met andere therapieën voor de behandeling van meerdere tumortypes.

selumetinib werd ontdekt door Array BioPharma, en AstraZeneca werd gemachtigd in 2003 om exclusieve wereldwijde rechten op de compound te verkrijgen. In juli 2018 bereikten AstraZeneca en Merck een strategische samenwerking op het gebied van oncologie om selumetinib en PARP-remmer Lynparza wereldwijd te ontwikkelen en te commercialiseren. Momenteel voeren beide partijen een fase I / II klinische studie uit, SPRINT, om de potentiële voordelen van selumetinib te onderzoeken bij pediatrische patiënten met inoperabele NF1-gerelateerde plexiforme neurofibromen (PN).

Neurofibromatose type 1 (NF1) is een ongeneeslijke genetische ziekte met een incidentie van ongeveer 3.000 tot 4.000 bij zuigelingen. De ziekte wordt veroorzaakt door een spontane mutatie of genetische mutatie in het NF1-gen en wordt geassocieerd met vele symptomen, waaronder zachte klonten (onderhuidse neurofibromen) op het huidoppervlak en in de huid, huidpigmentatie (koffiemelkplaques), in Goedaardige zenuwschedetumoren (plexiforme neurofibromen [PN]) kunnen ook worden veroorzaakt bij 20% -50% van de patiënten. Deze plexiform neurofibromen (PN) kan pijn veroorzaken, motorische disfunctie, en verminking.

Mensen met NF1 kunnen vele andere complicaties ervaren, zoals leerproblemen, het verdraaien en buigen van de wervelkolom, hypertensie en epilepsie. NF1 verhoogt ook het risico van een persoon van andere vormen van kanker, met inbegrip van kwaadaardige hersenen en perifere zenuwschede tumoren en leukemie. Symptomen van de ziekte beginnen vroeg in de kindertijd en variëren sterk in ernst, wat de levensverwachting met maar liefst 15 jaar kan verminderen.

Bron:Selumetinib bij kinderen met inoperabete plexiforme neurofibromen