Blueprint / CStone KIT-remmer Ayvakit (avapritinib): totale remissiepercentage 75%!

Blueprint Medicines, de partner van CStone', is een bedrijf in precisiegeneeskunde dat zich richt op genetisch gedefinieerde kanker, zeldzame ziekten en immunotherapie voor kanker. Onlangs kondigde Blueprint Medicines op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for Cancer Research (AACR) 2021 de gegevens aan van het gerichte antikankermedicijn Ayvakit (avapritinib) voor de behandeling van geavanceerde systemische mastocytose (SM) registratiefase 2 PATHFINDER klinische onderzoeksgegevens. Ayvakit is een krachtige en selectieve remmer van de D816V-mutatiekit (de belangrijkste motor van SM) en wordt momenteel ontwikkeld voor de behandeling van gevorderde en niet-gevorderde SM.

In de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse van de PATHFINDER-studie kunnen vanaf de cut-off-datum van 23 juni 2020 32 patiënten die de startdosis van 200 mg eenmaal daags kregen, worden beoordeeld op hun werkzaamheid. Het registratie-eindpunt is gebaseerd op het totale responspercentage (ORR) en de responsduur (DOR) beoordeeld door het centrum. ORR wordt gedefinieerd als volledige remissie, gedeeltelijke remissie of klinische verbetering van volledig of gedeeltelijk herstel van het perifere bloedbeeld (CR / CRh). Alle gerapporteerde klinische remissies werden bevestigd. Gecombineerd met de resultaten van de Fase 1 EXPLORER-studie, ondersteunen deze gegevens de regelgevende toepassing van Blueprint' voor Ayvakit voor de behandeling van geavanceerde SM die momenteel wordt beoordeeld in de Verenigde Staten en Europa.

In totaal bedroeg de mediane follow-uptijd van de 32 patiënten met evalueerbare werkzaamheid 10,4 maanden, was de ORR 75% (95% BI: 57%, 89%) en bereikte 19% van de patiënten CR / CRh. De mediane tijd van behandeling tot remissie was 2 maanden, de mediane tijd van behandeling tot het bereiken van CRH was 5,6 maanden en de mediane follow-up was 10,4 maanden. Alle remissies gingen door. Deze gegevens tonen aan dat de verlichting in de loop van de tijd steeds dieper wordt, in een tempo dat consistent is met de EXPLORER-studie.

Bovendien heeft Ayvakit sterke en langdurige therapeutische voordelen aangetoond in een aantal indicatoren voor klinische activiteitsevaluatie. In de nieuwe patiëntrapportresultaten (PRO) -gegevens, zoals gemeten door de geavanceerde systemische mastocytose symptoombeoordelingsschaal, was de algehele symptoomscore van patiënten na 40 weken Ayvakit-behandeling statistisch significant verminderd (p< 0,001).="" zoals="" gemeten="" aan="" de="" hand="" van="" de="" quality="" of="" life-vragenlijst="" van="" de="" europese="" organisatie="" voor="" kankeronderzoek="" en="" -behandeling,="" is="" na="" de="" behandeling="" met="" ayvakit="" de="" door="" patiënten="" gerapporteerde="" kwaliteit="" van="" leven="" aanzienlijk="" verbeterd.="" door="" middel="" van="" een="" verscheidenheid="" aan="" mestcelbelastingsmetingen,="" toonde="" ayvakit="" aan="" dat="" serumtryptase,="" beenmergmestcellen,="" kit="" d816v="" allelbelasting="" en="" miltvolume="" significant="" waren="">

In overeenstemming met eerder vrijgegeven gegevens, tolereerden 62 patiënten die deelnamen aan de PATHFINDER-studie Ayvakit goed, en de meeste bijwerkingen (AE) werden gerapporteerd als graad 1 of 2. De meest voorkomende bijwerkingen (≥15%) waren perifeer oedeem, periorbitaal oedeem, trombocytopenie bloedarmoede, neutropenie, diarree, misselijkheid, braken en vermoeidheid. Drie patiënten (5%) stopten met Ayvakit vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen, en de meeste patiënten (84%) ondergingen nog steeds behandeling op de afsluitdatum van de gegevens.

Daniel DeAngelo, MD, directeur van de afdeling Leukemie van het Dana-Farber Cancer Institute, zei:" Deze gegevens vergroten het potentieel van Ayvakit om de zorgstandaard te verbeteren voor patiënten met geavanceerde systemische mastocytose (SM), wat een vorm is van mestcelinfiltratie die naar organen leidt. Een ziekte die wordt gekenmerkt door schade. Ik voel me erg aangemoedigd door de snelle en langdurige reactie op veel indicatoren, zoals mestcelbelasting, door de patiënt gerapporteerde symptomen en kwaliteit van leven. Bovendien wordt Ayvakit goed verdragen, waarbij slechts 5% van de patiënten lijdt aan behandelingsgerelateerde stopzetting van het medicijn vanwege bijwerkingen. Omdat Ayvakit zich selectief kan richten op de belangrijkste oorzaken van de ziekte, heeft het medicijn het potentieel om de behandelingsvooruitzichten van patiënten met gevorderde SM fundamenteel te veranderen."

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Ayvakit is avapritinib, dat selectief en sterk KIT- en PDGFRA-mutante kinasen kan remmen. Het medicijn is een type I-remmer die is ontworpen om de actieve kinase-conformatie aan te pakken; alle oncogene kinasen signaleren door deze conformatie. Van avapritinib is aangetoond dat het een breed scala aan remmende effecten heeft op GIST-gerelateerde KIT- en PDGFRA-mutaties, waaronder een sterke activiteit tegen activerende lusmutaties gerelateerd aan resistentie tegen momenteel goedgekeurde therapieën.

In vergelijking met de goedgekeurde multikinaseremmers is avapritinib significant selectiever voor KIT en PDGFRA dan andere kinasen. Bovendien is avapritinib uniek ontworpen om selectief te binden aan en remming van de D816-mutatie KIT, die een veel voorkomende ziekteveroorzaker is bij ongeveer 95% van de patiënten met systemische mastocytose (SM). Preklinische studies hebben aangetoond dat avapritinib KIT D816V sterk kan remmen met een subnanomolaire potentie en een minimale activiteit buiten het doelwit heeft.

In de Verenigde Staten, de Europese Unie en China werd avapritinib goedgekeurd in januari 2020, september 2020 en april 2021 (Ayvakit, Ayvakyt) voor de behandeling van PDGFRA exon 18-mutaties (inclusief PDGFRA D842V-mutaties) inoperabele of volwassen patiënten met gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumor (GIST). Het is vermeldenswaard dat Ayvakit de eerste precisietherapie is die is goedgekeurd voor GIST en het eerste medicijn met hoge activiteit tegen GIST met een mutatie in exon 18 van het PDGFRA-gen.

Niet zo lang geleden werd CStone Pharmaceuticals 'een ander op precisie gericht medicijn, Gavreto (pralsetinib), goedgekeurd door NMPA voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker die eerder platina-bevattende chemotherapie had gekregen voor genfusie-positieve transfectieherrangschikking (RET). niet-kleincellige longkanker. (NSCLC) Behandeling van volwassen patiënten. Dit markeert de goedkeuring van China' s eerste selectieve RET-remmer en markeert ook de eerste commerciële lancering van CStone Pharmaceuticals.

Zowel avapritinib als pralsetinib zijn gerichte geneesmiddelen die zijn ontwikkeld door Blueprint Medicines. De eerste is een KIT / PDGFRA-kinaseremmer en de laatste is een krachtige RET-remmer. In juni 2018 bereikte CStone Pharmaceuticals een exclusieve samenwerkings- en licentieovereenkomst met Blueprint Medicines en verkreeg het de ontwikkelings- en commercialiseringsrechten van drie kandidaat-geneesmiddelen, waaronder avapritinib en pralsetinib in Groot-China (vasteland, Hong Kong, Macau, Taiwan).