Covalente FGFR-remmer Futibatinib bij de behandeling van gevorderd intrahepatisch cholangiocarcinoom

Taiho Oncology, een oncologiebedrijf onder het Japanse farmaceutische bedrijf Taiho Pharmaceutical, kondigde onlangs de covalent gecombineerde FGFR-remmer futibatinib (TAS-120) Fase 2 FOENIX-CCA2-studie aan op de bijeenkomst van de American Association for Cancer Research (AACR) 2021. Gegevens over werkzaamheid en veiligheid. Dit is een eenarmige, multicenter studie die futibatinib evalueert voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd intrahepatisch cholangiocarcinoom (intrahepatisch cholangiocarcinoom, iCCA) die drager zijn van FGFR2-genherschikking (inclusief genfusie) en die er minstens één hebben ontvangen falen van de behandeling. .

In het onderzoek kregen 103 patiënten met een FGFR2-genherschikking (inclusief genfusie), die eerder een of meer systemische therapieën kregen, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-reseceerbare iCCA-patiënten, een dosis van 20 mg futibatinib eenmaal daags totdat de ziekte voortschreed of onaanvaardbare toxiciteit.

De resultaten toonden aan dat de studie het primaire eindpunt bereikte van objectieve responspercentage (ORR)> 20% bepaald door de onafhankelijke beoordeling en evaluatie van het centrum: de ORR van futibatinib was 41,7%. In termen van secundaire eindpunten was de remissie duurzaam, met een mediane remissieduur (DOR) van 9,7 maanden, 72% remissies ≥ 6 maanden en disease control rate (DCR) van 82,5%. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 9,0 maanden, de mediane totale overleving (OS) was 21,7 maanden en 72% van de patiënten overleefde na 12 maanden.

In termen van veiligheid zijn veel voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE) hyperfosfatemie (85%), haaruitval (33%) en droge mond (30%). De meest voorkomende graad 3 TRAE is hyperfosfatemie (30%), die verdwijnt na een juiste behandeling. Er werd een geval van verhoogde graad 4 transaminase gerapporteerd en er werden geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen gerapporteerd.

Lipika Goyal, MD, de hoofdonderzoeker van de studie en een oncoloog bij het Cancer Center of Massachusetts General Hospital, zei:" De resultaten van de FOENIX-CCA2-studie zijn van grote betekenis voor patiënten met refractair intrahepatisch cholangiocarcinoom met FGFR2-genfusie of andere herschikkingen. Omdat futibatinib een betekenisvolle therapeutische remissie vertoonde, was de ORR 41,7% en was de remissiepersistentie goed. Deze resultaten vertegenwoordigen een ander voorbeeld van de belofte van precisiegeneeskunde voor cholangiocarcinoom en geven aan dat futibatinib, indien goedgekeurd, het potentieel heeft om een ​​nieuwe oplossing te bieden voor patiënten met refractaire CCA-behandelingsopties."

De moleculaire structuur van futibatinib (TAS-120) (bron afbeelding: macklin.cn)

In februari 2021 verleende de Amerikaanse FDA op basis van de gegevens van de FOENIX-CCA2-studie futibatinib doorbraakgeneesmiddelen (BTD) voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde patiënten met FGFR2-genherrangschikkingen (inclusief genfusie) en eerder behandeld Cholangiocarcinoom ( CCA) patiënten. In 2018 verleende de FDA ook de Orphan Drug Designation (ODD) voor futibatinib om CCA te behandelen.

Futibatinib (TAS-120) is een onderonderzoek, oraal, krachtig, selectief en onomkeerbaar FGFR1, 2, 3 en 4 kleine molecuul-remmer. Het wordt momenteel ontwikkeld als een behandeling voor gevorderde solide tumoren met abnormale FGFR1-4-genen. Een mogelijke behandeling voor patiënten (inclusief cholangiocarcinoom). Bij tumoren met FGFR1-4-genafwijkingen kan futibatinib selectief en onomkeerbaar binden aan de ATP-bindingszak van FGFR1-4, wat leidt tot de remming van FGFR-gemedieerde signaaltransductieroutes, de vermindering van tumorcelproliferatie en tumorceldood. .

Martin J. Birkhofer, MD, Senior Vice President en Chief Medical Officer van Taiho Oncology, zei: “Omdat het overlevingspercentage van patiënten met intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA) over het algemeen laag is, vertegenwoordigen veilige en effectieve nieuwe behandelingsopties een grote vooruitgang. We kijken er naar uit. Deel deze gegevens met regelgevende instanties om de goedkeuring van dit belangrijke therapeutische medicijn te ondersteunen."

Cholangiocarcinoom (CCA) is een kanker die voorkomt in de galwegen en kan worden geclassificeerd op basis van zijn anatomische oorsprong: intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA) komt voor in de intrahepatische galkanaal en extrahepatisch cholangiocarcinoom (eCCA) komt voor in de extrahepatische galkanaal. . CCA-patiënten bevinden zich meestal in het late of late stadium van een slechte prognose wanneer ze worden gediagnosticeerd. De incidentie van CCA varieert van regio tot regio en de incidentie in Noord-Amerika en Europa is 0,3-3,4 / 100.000. Het 5-jaars overlevingspercentage voor iCCA (alle SEER-stadia bij elkaar opgeteld) is 9%.

De belangrijkste behandeling voor CCA is chirurgische resectie. Als de tumor niet volledig operatief kan worden verwijderd en de rand van het weefsel dat operatief is verwijderd kankercellen vertoont (ook wel een positieve rand genoemd), kan radiotherapie en chemotherapie worden gebruikt. Noch stadium 3 noch stadium 4 kanker kan volledig worden verwijderd door een operatie. Momenteel zijn de standaardbehandelingsopties beperkt tot radiotherapie, palliatieve zorg, levertransplantatie, chirurgie, chemotherapie en interventionele radiologie.

Fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR) speelt een belangrijke rol bij de proliferatie, overleving, migratie en angiogenese van tumorcellen (de vorming van nieuwe bloedvaten). Fusie, herschikking, translocatie en genamplificatie in FGFR zijn nauw verwant aan het voorkomen en ontwikkelen van een verscheidenheid aan tumoren. FGFR2-fusie of -herrangschikking komt bijna uitsluitend voor bij iCCA en wordt waargenomen bij 10-16% van de patiënten.

Pemazyre-pemigatinib (FGFR-remmer, afbeeldingsbron: medchemexpress.cn)

In termen van CCA-gerichte therapie werd het medicijn Pemazyre, ontwikkeld door Cinda' s biologische partner Incyte, in respectievelijk april 2020 en maart 2021 goedgekeurd door de Verenigde Staten, de Europese Unie en Japan voor de behandeling van eerder ontvangen behandelingen. FGFR2-fusie of recidief Patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom die niet operatief kunnen worden verwijderd.

Het is vermeldenswaard dat Pemazyre de eerste en enige gerichte therapie voor cholangiocarcinoom is in de Verenigde Staten, Japan en de Europese Unie. Het medicijn kan de groei en verspreiding van tumorcellen blokkeren door FGFR2 in tumorcellen te blokkeren. Omdat cholangiocarcinoom een ​​verwoestende kanker is met ernstige onvervulde medische behoeften, heeft Pemazyre eerder de status van weesgeneesmiddel, status van doorbraakgeneesmiddel, status van prioriteitsbeoordeling en versnelde evaluatie gekregen.

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Pemazyre' pemigatinib is een krachtige, selectieve, orale remmer van kleine moleculen tegen FGFR-isomeren 1, 2 en 3. In preklinische onderzoeken is bevestigd dat pemigatinib een krachtige en selectieve farmacologische activiteit heeft tegen kankercellen met FGFR. genveranderingen.

De wettelijke goedkeuringen van Pemazyre' in de Verenigde Staten, Japan en de Europese Unie zijn gebaseerd op gegevens die zijn gebaseerd op de FIGHT-202-studie. De studie werd uitgevoerd bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom die eerder waren behandeld om de werkzaamheid en veiligheid van Pemazyre te evalueren. De resultaten van het onderzoek zijn onlangs aangekondigd op de conferentie van de European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019. Uit de gegevens blijkt dat onder patiënten met FGFR2-fusie of -herschikking (cohort A), een mediane follow-up van 15 maanden, het totale aantal Pemazyre-monotherapie was. Het responspercentage (ORR) was 36% (primair eindpunt) en de mediane duur van respons (DoR) was 7,49 maanden (secundair eindpunt).

In december 2018 bereikte Cinda Biotech een strategische samenwerking en exclusieve licentieovereenkomst met Incyte ter bevordering van de klinische ontwikkeling van drie geneesmiddelen (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) in enkelvoudige of gecombineerde therapie op het vasteland van China, Hong Kong, Macau en Taiwan. En commercialisering. Volgens de voorwaarden van de samenwerkingsovereenkomst zal Incyte een aanbetaling van $ 40 miljoen ontvangen van Cinda Bio, evenals de tweede contante betaling van $ 20 miljoen na de eerste indiening van een nieuwe medicijnaanvraag in China in 2019. Bovendien zal Incyte komen in aanmerking voor potentiële mijlpaalbetalingen voor ontwikkeling tot $ 129 miljoen en potentiële commerciële mijlpaalbetalingen tot $ 202,5 ​​miljoen.