EGFR-gerichte geneesmiddelen genezen voor het eerst longkanker in een vroeg stadium: AstraZeneca Tagrisso (osimertinib) heeft de door de Amerikaanse FDA doorbraakkwalificatie voor geneesmiddelen gekregen!

AstraZeneca heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het gerichte antikankermedicijn Tagrisso (osimertinib) doorbraakgeneesmiddelaanduiding (BTD) heeft verleend voor gebruik in het vroege stadium van curatieve patiënten met volledige tumorresectie (IB / II / IIIA) met epidermale groeifactorreceptormutatie (EGFRm) niet-kleincellige longkanker (NSCLC), gebruikt als postoperatieve adjuvante behandeling.

Longkanker is een verwoestende ziekte. Hoewel tot 30% van de NSCLC-patiënten vroeg genoeg gediagnosticeerd kan worden en het potentieel heeft om een ​​curatieve chirurgische resectie te ondergaan, komt herhaling van de ziekte zeer vaak voor in het vroege stadium van de ziekte. Bijna de helft van de patiënten gediagnosticeerd in stadium IB, meer dan driekwart van de patiënten gediagnosticeerd in stadium IIIA, zal binnen 5 jaar terugvallen.

Tagrisso is een derde representatieve EGFR-TKI-remmer voor orale kleine moleculen, die is goedgekeurd door veel landen over de hele wereld (waaronder de Verenigde Staten, Japan, China en de Europese Unie): (1) Eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde EGFRm NSCLC-patiënten; (2) Tweedelijnsbehandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC-patiënten met positieve EGFR T790M-mutatie.

De FDA kende Tagrisso BTD toe op basis van de ongekende resultaten van de Fase III ADAURA-studie. Gegevens tonen aan dat in vroege (stadium IB / II / IIIA) EGFRm-NSCLC-patiënten die een volledige tumorresectie hebben ondergaan, het gebruik van Tagrisso als adjuvante postoperatieve behandeling de ziektevrije overleving (DFS) significant verlengt en het risico op terugkeer van de ziekte of overlijden vermindert Aanzienlijk verminderd met 80%.

Het is vermeldenswaard dat de ADAURA-studie de eerste wereldwijde klinische studie is die de statistisch significante en klinisch significante voordelen van een EGFR-remmer bij de adjuvante behandeling van longkanker evalueert. De resultaten toonden voor het eerst aan dat een EGFR-remmer de progressie van vroege EGFR-mutante longkanker kan veranderen en patiënten hoop op genezing kan bieden. Volgens de resultaten van de studie is AstraZeneca al bezig met het indienen van een plan voor het indienen van wettelijke aanvragen voor Tagrisso' s adjuvante behandeling van EGFRm-NSCLC.

José Baselga, Executive Vice President Oncology Research and Development bij AstraZeneca, zei: “Patiënten met EGFRm-longkanker in een vroeg stadium keren vaak terug, zelfs na een succesvolle operatie en adjuvante chemotherapie, maar er is momenteel geen goedgekeurde gerichte therapie om de prognose te verbeteren. Tagrisso's Fase 3 ADAURA-studie Bewijs dat de klinische voordelen van deze patiënten een ongekend niveau hebben bereikt, en we werken nauw samen met de FDA om patiënten zo snel mogelijk van deze potentiële behandeling te voorzien."

ADAURA is een gerandomiseerde, dubbelblinde, wereldwijde, placebogecontroleerde fase III-studie, uitgevoerd bij 682 vroege (IB / II / IIIA) EGFRm-NSCLC-patiënten die een volledige tumorresectie hebben ondergaan en optionele postoperatieve standaardchemotherapie heeft de werkzaamheid en veiligheid van Tagrisso voor adjuvante therapie. In de studie kregen patiënten in de experimentele groep Tagrisso 80 mg eenmaal daags orale tabletten gedurende drie jaar of totdat de ziekte terugkeerde. Het onderzoek werd uitgevoerd in meer dan 200 klinische centra in meer dan 20 landen, waaronder Europa, Zuid-Amerika, Azië en het Midden-Oosten. Het primaire eindpunt is ziektevrije overleving (DFS) bij stadium II / IIIA-patiënten, en het belangrijkste secundaire eindpunt is DFS bij stadium IB / II / IIIA-patiënten. Het uitlezen van gegevens wordt aanvankelijk verwacht in 2022.

In april 2020 bepaalde de Independent Data Monitoring Committee (IDMC) na evaluatie dat de studie een overweldigende doeltreffendheid heeft bereikt. Op basis van dit resultaat beveelt IDMC aan om deze studie 2 jaar van tevoren op te heffen. Op het moment dat de gegevens werden afgesneden, zijn de gegevens over de algehele overleving (OS) in het voordeel van Tagrisso, maar deze zijn nog niet volwassen. De studie zal doorgaan met het evalueren van OS, wat een ander secundair eindpunt van de studie is.

De gedetailleerde gegevens die werden vrijgegeven tijdens de ASCO-jaarvergadering in 2020 toonden aan dat Tagrisso, gebruikt in adjuvante therapie (postoperatief), in termen van het primaire eindpunt van ziektevrije overleving bij stadium II / IIIA-patiënten, het risico op terugkeer van de ziekte of overlijden met 83% verminderde (HR=0,17 ; 95%) BI: 0,12, 0,23; p< 0.0001).="" de="" belangrijkste="" secundaire="" eindpunt-dfs-resultaten="" van="" de="" gehele="" studiepopulatie="" (stadium="" ib="" ii="" iiia-patiënten)="" toonden="" aan="" dat="" tagrisso="" het="" risico="" op="" terugkeer="" van="" de="" ziekte="" of="" overlijden="" met="" 79%="" verminderde="" (hr="0,21;" 95%="" bi:="" 0,16,="" 0,28;=""><>

Twee jaar later bleef 89% van de patiënten in de Tagrisso-behandelingsgroep ziektevrij, vergeleken met 53% in de placebogroep. Consistente resultaten van ziektevrije overleving werden waargenomen in alle subgroepen, inclusief patiënten die postoperatieve chemotherapie ondergingen, patiënten die alleen een operatie ondergingen, Aziatische patiënten en niet-Aziatische patiënten. In dit onderzoek zijn de veiligheid en verdraagbaarheid van Tagrisso consistent met eerdere onderzoeken.

Roy S. Herbst, MD, hoofdonderzoeker van de ADAURA-studie en directeur van de oncologieafdeling van Yale Cancer Center en Smilow Cancer Hospital, merkte op: “Deze gegevens zijn een revolutionaire en belangrijke vooruitgang voor patiënten met EGFR-gemuteerde niet- kleincellige longkanker. Zelfs na een succesvolle operatie en daaropvolgende adjuvante chemotherapie, worden deze patiënten geconfronteerd met een hoog recidiefpercentage. Tagrisso zal een hoognodig nieuw behandelplan opleveren dat de potentie heeft om de medische praktijk te veranderen en de prognose van deze patiënten te verbeteren."

Longkanker is de belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker bij mannen en vrouwen, goed voor ongeveer een vijfde van alle sterfgevallen door kanker, meer dan borstkanker, prostaatkanker en colorectale kanker samen. Longkanker wordt grofweg onderverdeeld in niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en kleincellige longkanker (SCLC), waarvan NSCLC 80-85% uitmaakt. Ongeveer 25-30% van de NSCLC-patiënten heeft een reseceerbare ziekte op het moment van diagnose, en de meeste patiënten met reseceerbare NSCLC zullen uiteindelijk terugvallen na de operatie (volledige resectie).

Ongeveer 10-15% van de NSCLC-patiënten in de Verenigde Staten en Europa, en ongeveer 30-40% in Azië hebben EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC. Deze patiënten zijn bijzonder gevoelig voor behandeling met epidermale groeifactorreceptortyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI). Dergelijke medicijnen kunnen de celsignaleringsroutes blokkeren die de tumorgroei stimuleren.

Tagrisso is de onomkeerbare EGFR-TKI van de derde generatie, die de resistentie van de eerste en tweede generatie EGFR-TKI's van deze klasse geneesmiddelen kan overwinnen, waaronder Roche / Astellas Tarveca, AstraZeneca Iressa (Iressa), Boehringer Ingelheim Gilotrif (afatinib, afatinib).

Tagrisso kan EGFR-gevoeligheid en EGFR-T790M-resistentiemutaties remmen en heeft klinische activiteit tegen metastasen van het centrale zenuwstelsel. Tot nu toe zijn Tagrisso 40 mg en 80 mg eenmaal daags orale tabletten in veel landen (waaronder de Verenigde Staten, Japan, China en de Europese Unie) goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van EGFRm geavanceerde NSCLC, en worden in veel landen gebruikt. landen (waaronder de Verenigde Staten, Japan, China, EU) werd goedgekeurd voor tweedelijnsbehandeling van patiënten met EGFR T790M-mutatiepositief gevorderd NSCLC.

Momenteel ontwikkelt AstraZeneca Tagrisso voor adjuvante therapie (ADAURA-studie), lokaal gevorderde inoperabele ziekte (LAURA-studie), gecombineerde chemotherapie voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte (FLAURA2), en gecombineerd met mogelijke nieuwe geneesmiddelen om EGFR TKI-resistentie op te lossen (SAVANNAH-studie, ORCHARD-studie) ).