Eprenetapopt + azacitidine is beter dan azacitidine bij de behandeling van TP53-mutant myelodysplastisch syndroom (MDS)!

Aprea Therapeutics is een biofarmaceutisch bedrijf met hoofdzetel in Boston, VS, dat zich richt op de ontwikkeling en commercialisering van innovatieve kankertherapieën die het tumoronderdrukkende eiwit p53 kunnen reactiveren. Onlangs maakte het bedrijf de belangrijkste resultaten bekend van een fase 3 klinische studie, waarin eprenetapopt (APR-246) wordt geëvalueerd in combinatie met azacitidine (AZA) en AZA als monotherapie bij de behandeling van TP53-mutant myelodysplastisch syndroom (MDS). Werkzaamheid en veiligheid.

eprenetapopt (APR-246, ook bekend als PRIMA-1MET) is een klein molecuul waarvan is aangetoond dat het het gemuteerde en geïnactiveerde p53-eiwit herstelt naar de conformatie en functie van wildtype p53, het reactiveert en menselijke kankercellen induceert. dood.

De resultaten die deze keer werden aangekondigd, toonden aan dat de studie het primaire eindpunt van het volledige responspercentage (CR) niet bereikte: bij het afsnijden van de gegevens was de CR van de eprenetapopt + AZA-groep hoger, maar vergeleken met de AZA-groep. het bereikte geen statistische significantie. Onder de 154 intent-to-treat (ITT) -populatie was de CR van de eprenetapopt + AZA-groep 33,3% (95% BI: 23,1% -44,9%), en de AZA-groep was 22,4% (95% BI: 13,6% -33,4%) (p=0,13).

Hoewel de analyse van bepaalde secundaire eindpunten (objectief responspercentage [ORR] en responsduur [DOR]) gunstig leek te zijn voor de eprenetapopt + AZA-groep, was er op het moment van de cut-off van de gegevens geen statistisch significante verschil. De totale overleving van de twee groepen (OS) De mediaan is vergelijkbaar. Andere patiënten die in het onderzoek geen CR bereikten, worden nog steeds behandeld en de gegevens zullen worden geanalyseerd op een vooraf bepaald tijdstip in de toekomst dat is gespecificeerd in het statistische analyseplan. De combinatie van eprenetapopt en AZA werd goed verdragen en het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met dat van de vorige klinische fase 2-studie. Naarmate de follow-uptijd van de patiënt toeneemt, zal een follow-upanalyse van onderzoeksgegevens (inclusief secundaire eindpunten) worden uitgevoerd. Het bedrijf is van plan deze gegevens op toekomstige wetenschappelijke conferenties te publiceren.

Dr. Eyal Attar, Chief Medical Officer van Aprea, zei: “Hoewel we teleurgesteld zijn dat de top-line resultaten geen statistische significantie bereikten, geloven we nog steeds dat eprenetapopt klinische voordelen kan bieden voor patiënten met TP53-mutante maligniteiten. Naarmate de gegevens volwassen worden, zullen we doorgaan met het analyseren van de gegevens en het volgen van patiënten die nog een onderzoeksbehandeling ondergaan. Onze andere klinische onderzoeken blijven vooruitgang boeken en we blijven ons inzetten voor de uitvoering van ons klinische ontwikkelingsplan."

Moleculaire structuur APR-426 (bron afbeelding: selleck.cn)

MDS is een kwaadaardige tumor van hematopoëtische stamcellen. Het beenmerg kan niet voldoende gezonde bloedcellen produceren. Ongeveer 30-40% van de patiënten met MDS zal zich ontwikkelen tot acute myeloïde leukemie (AML), en men neemt aan dat mutaties in p53-tumoronderdrukkereiwit rechtstreeks leiden tot ziekteprogressie en een algehele slechte prognose.

Eprenetapopt in combinatie met azacitidine heeft een sterke werkzaamheid laten zien bij de behandeling van TP53-mutante MDS- en AML-patiënten. Uit de gegevens van de fase 2-studie die tijdens de 25e conferentie van de European Society of Hematology (EHA) in juni 2020 werden gepubliceerd, bleek dat: bij MDS-patiënten het totale responspercentage (ORR) 75% is en het volledige responspercentage (CR) 57%; Bij AML-patiënten was ORR 78% en CR 33%. De mediane totale overleving (OS) was 12,1 maanden en de mediane OS voor patiënten die ten minste 3 behandelingscycli kregen was 13,7 maanden.

Het p53-tumoronderdrukkingsgen is het meest voorkomende mutante gen in menselijke tumoren en vertegenwoordigt ongeveer 50% van de menselijke tumoren. Deze mutaties worden gewoonlijk in verband gebracht met resistentie tegen kankermedicijnen en een slechte algehele overleving, en vertegenwoordigen een grote onvervulde medische behoefte bij de behandeling van kanker.

eprenetapopt (APR-246, ook bekend als PRIMA-1MET) is een klein molecuul dat de activiteit van mutant p53 kan herstellen en apoptose kan induceren. eprenetapopt is een prodrug die kan worden omgezet in de actieve verbinding methyleenchinuclidinon (MQ), een Michael-receptor die via cysteïne aan mutant p53 bindt en de wild-type p53-conformatie en -functie herstelt. Van eprenetapopt is aangetoond dat het het mutante en geïnactiveerde p53-eiwit reactiveert, waardoor geprogrammeerde dood van menselijke kankercellen wordt geïnduceerd.

eprenetapopt is waargenomen bij een verscheidenheid aan vaste kankers en bloedkankers bij preklinische antitumoractiviteit, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS), acute myeloïde leukemie (AML) en eierstokkanker. Bovendien is waargenomen dat eprenetapopt een sterk synergetisch effect heeft met traditionele antikankermedicijnen (zoals chemotherapie) en met nieuwere op mechanismen gebaseerde antikankermedicijnen en immuno-oncologische checkpoint-remmers. Naast preklinische onderzoeken is een fase 1/2 klinisch project voltooid, wat bevestigt dat eprenetapopt een goede veiligheids-, biologische en bevestigde klinische respons heeft bij hematologische maligniteiten en solide tumoren met TP53-genmutatie. De belangrijkste klinische fase 3-studie van eprenetapopt in combinatie met AZA voor de eerstelijnsbehandeling van TP53-mutant MDS is voltooid, en andere klinische studies voor de behandeling van hematologische maligniteiten en solide tumoren zijn aan de gang.

Eerder heeft de Amerikaanse FDA eprenetapopt doorbraakmedicijn-aanduiding (BTD), weesgeneesmiddel-aanduiding (ODD) en fast track-aanduiding (FTD) verleend voor de behandeling van MDS. Daarnaast verleende de FDA ook eprenetapopt fast track-aanduiding (FTD) voor de behandeling van AML; het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) verleende eprenetapopt ook de status van weesgeneesmiddel voor de behandeling van MDS, AML en eierstokkanker.

Naast eprenetapopt heeft Aprea ook een medicijn, APR-548, een nieuwe generatie p53-reactivator met kleine moleculen, die een hoge orale biologische beschikbaarheid vertoont in TP53-mutante kankercellijnen en een verbeterde werkzaamheid heeft in vergelijking met eprenetapopt.Het is effectief en vertoonde remming van tumorgroei in vivo na orale toediening aan tumordragende muizen. De fase 1 klinische studie van APR-548 zal naar verwachting in het eerste kwartaal van 2021 beginnen.