Evobrutinib: de eerste BTK-remmer om langzaam uitbreidende laesie (SLE) te verminderen!

Merck (Merck KGaA) kondigde onlangs de post-analysegegevens aan van een fase 2 klinische studie op het 37e congres van de European Association for the Treatment and Research of Multiple Sclerosis (ECTRIMS), die bevestigde: orale, centrale zenuwstelsel (CNS) permeabiliteit , De volledig covalente Bruton's tyrosinekinaseremmer (BTKi) evobrutinib kan hersenschade beïnvloeden die gepaard gaat met chronische ontsteking in het centrale zenuwstelsel (CZS), waardoor het de eerste is waarvan is bewezen dat het langzame dilatatielaesies significant vermindert ( langzaam uitbreidende laesie, SEL) BTKi. SEL is een chronische, actieve, demyeliniserende multiple sclerose (MS) laesie en wordt beschouwd als een vroege indicator van de progressie van de MS-ziekte.

De analyse van het fase 2-onderzoek evalueerde het effect van behandeling met evobrutinib op het SEL-volume vanaf baseline tot week 48. Vergeleken met placebo verminderde evobrutinib het SEL-volume op een dosisafhankelijke manier, waarbij 75 mg tweemaal daags het grootste effect had (p=0,047). In de subgroepanalyse was het effect van evobrutinib op het SEL-volume ook bijzonder duidelijk bij patiënten met een ernstigere ziekte.

SEL is een mogelijk gevolg van accumulatie van neuronale schade, met name verlies van axonen, en het optreden ervan heeft niets te maken met acute ontsteking geassocieerd met Gd+-laesies. Deze resultaten, in combinatie met de eerder gerapporteerde vermindering van Gd+-laesies, geven aan dat evobrutinib acute en chronische neuro-inflammatie kan verminderen, die samen bijdragen aan een verergering van de invaliditeit. Deze analyse toont voor de eerste keer aan dat BTK-remmers het SEL-volume bij patiënten met recidiverende MS aanzienlijk kunnen verminderen, wat verder bewijs levert om het werkingsmechanisme van evobrutinib bij de behandeling van RMS te ondersteunen, en de potentiële impact van dit molecuul op neurodegeneratie en ziekteprogressie.

Naast SEL-volumemeting is het beoordelen van de niveaus van de neurofilamenten in de lichte keten (NfL) in het bloed een andere opkomende methode om de progressie van de ziekte van MS te beoordelen. Eerder gedeelde gegevens toonden aan dat evobrutinib de NfL-spiegels in het bloed al in de 12e week significant verlaagde, en de NfL-spiegels daalden nog steeds na 24 weken op het moment van de laatste analyse.

Een ander stuk nieuwe gegevens van de post-mortemanalyse van de fase 2-studie die tijdens de bijeenkomst werd aangekondigd, toonde aan dat hoge basislijnniveaus van NfL herhaling en toename van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) laesie-activiteit kunnen voorspellen. Vergeleken met placebo of 25 mg evobrutinib (eenmaal daags), kan 75 mg evobrutinib (eenmaal daags) of tweemaal daags gedurende de behandelingsperiode van 24 weken de uitkomsten van MRI en recidief verminderen, zelfs bij gevorderde MS-patiënten met hoge baseline NfL-spiegels. Deze voorlopige bevindingen van NfL-gegevens en SEL-gegevens blijven de potentiële voordelen van evobrutinib bij ziekteprogressie aantonen.

Tijdens de bijeenkomst werd ook de meest uitgebreide uitgebreide veiligheidsgegevensset van BTK-remmers bij auto-immuunziekten aangekondigd. De analyse maakt gebruik van geaggregeerde gegevens van 3 klinische fase 2-onderzoeken van 1083 patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) en reumatoïde artritis (RA) RMS, inclusief verschillende doses (25 mg of 75 mg eenmaal daags, of 50 mg of 75 mg 2 maal daags). Uit de analyse bleek dat evobrutinib over het algemeen goed werd verdragen en dat de incidentie van bijwerkingen in vergelijking met placebo vergelijkbaar was in indicaties en tussen onderzoeken. De meest gemelde bijwerkingen waren urineweginfecties (9,5% vs 8,5% [placebo]), nasofaryngitis (7,3% vs 5,5% [placebo]), diarree (6,2% vs 4,8% [placebo]) en C Verhoogde aminotransferase (ALAT) ) (2,9% versus 1,5% [placebo]). De verhoogde levertransaminase is asymptomatisch en reversibel na het stoppen met het medicijn.

Danny Bar Zohar, MD, hoofd van de wereldwijde ontwikkeling van Merck's Healthcare Business, zei: "Er is dringend behoefte aan nieuwe therapieën voor vroege chronische neuro-ontsteking van RMS om de progressie en accumulatie van invaliditeit effectief te voorkomen. Evobrutinib is de eerste in zijn soort op SEL en NfL. -in-class) BTKi-gegevens worden geacht ziekteprogressie te voorspellen, wat ons geloof in het potentieel van evobrutinib als de beste behandelingsoptie voor patiënten met recidiverende MS verder bevestigt."

evobrutinib chemische structuur

Multiple sclerose (MS) is een chronische inflammatoire aandoening van het centrale zenuwstelsel en de meest voorkomende niet-traumatische, invaliderende neurologische aandoening bij jonge mensen. Naar schatting lijden wereldwijd ongeveer 2,8 miljoen mensen aan MS. Hoewel de symptomen kunnen variëren, zijn de meest voorkomende symptomen van MS wazig zien, gevoelloosheid of tintelingen in de ledematen en kracht- en coördinatieproblemen. Het recidieftype van multiple sclerose komt het meest voor.

Evobrutinib (M2951) is momenteel in klinische ontwikkeling om het potentieel ervan als behandeling voor MS te onderzoeken. Het medicijn is een orale, zeer selectieve remmer van Bruton's tyrosinekinase (BTK). BTK speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling en functie van een verscheidenheid aan immuuncellen, waaronder B-lymfocyten en macrofagen.

Evobrutinib is ontworpen om belangrijke B-celreacties, zoals proliferatie, de afgifte van antilichamen en cytokinen, te remmen zonder direct T-cellen te beïnvloeden. Aangenomen wordt dat BTK-remming auto-antilichaam-producerende cellen remt. Preklinische studies hebben aangetoond dat BTK-remming een therapeutisch effect kan hebben op bepaalde auto-immuunziekten. Momenteel evalueert het wereldwijde fase III klinische ontwikkelingsproject evobrutinib voor de behandeling van MS. Het project omvat 2 belangrijke fase III-onderzoeken, EVOLUTION RMS 1 en 2. Evobrutinib is momenteel in klinische ontwikkeling en is door geen enkel land goedgekeurd.