Amerikaanse FDA keurt Merck's innovatieve tumormedicijn Welireg goed: behandeling van VHL-syndroomgerelateerde tumoren!--2/2

Deze goedkeuring is gebaseerd op gegevens uit de open-label Fase 2 Studie-004 studie (NCT03401788). De resultaten van de studie toonden aan dat bij patiënten met VHL-gerelateerde RCC (n=61), VHL-gerelateerde CZS hemangioblastoom patiënten (n=24) en VHL-gerelateerde pNET patiënten (n=12), welireg behandeling duurzame remissie vertoonde.

De specifieke werkzaamheidsgegevens zijn: (1) Bij patiënten met VHL-gerelateerde RCC was het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) 49% (95% BI: 36-62), die allemaal gedeeltelijke respons (PR) waren, en de mediane responsduur (DoR) is nog niet bereikt (bereik: 2,8+ tot 22,3+ maanden); onder de responders (n=30), 56% (n=17/30) nog steeds opgelucht na ten minste 12 maanden, en de aanvangstijd ( De mediaan van TTR is 8 maanden (bereik: 2,7 tot 19 maanden). (2) Bij patiënten met VHL-gerelateerd CZS hemangioblastoom was de ORR 63% (95%BI: 41-81), het volledige responspercentage (CR) was 4% (n=1) en de PR was 58% (n= 14) De mediane DoR is niet bereikt (bereik: 3,7+ tot 22,3+ maanden); van de respondenten reageerde 73% (n=11/15) nog steeds na ten minste 12 maanden, en de mediane TTR was 3. Maanden (bereik: 3-11 maanden). (3) Bij patiënten met VHL-gerelateerde pNET was ORR 83% (95%CI: 52-98), CR was 17% (n=2), PR was 67% (n=8) en de mediane DoR was nog niet bereikt (bereik : 10,8+ tot 19,4+ maanden); onder de respondenten reageerde 50% (n=5/10) nog steeds na ten minste 12 maanden, en de mediane TTR was 8 maanden (bereik 3-11 maanden) .

In termen van veiligheid had 15% van de patiënten die met Welireg werden behandeld ernstige bijwerkingen, waaronder bloedarmoede, hypoxie, allergische reacties, netvliesloslating en occlusie van de centrale retinale ader (elk 1 geval). 3,3% van de patiënten stopte permanent met het geneesmiddel vanwege bijwerkingen. De bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting waren duizeligheid en overdosis opioïden (elk 1,6%).

39% van de patiënten stopte met de Welireg-dosis vanwege bijwerkingen. Bijwerkingen die dosisonderbreking vereisen bij >2% van de patiënten omvatten vermoeidheid, verlaagd hemoglobine, bloedarmoede, misselijkheid, buikpijn, hoofdpijn en griepachtige ziekte. 13% van de patiënten verlaagde de dosis Welireg als gevolg van bijwerkingen. De meest gemelde bijwerking die dosisverlaging vereist, is vermoeidheid (7%).

Bij patiënten die met Welireg werden behandeld, omvatten de meest voorkomende bijwerkingen (≥25%), waaronder laboratoriumafwijkingen: verlaagd hemoglobine (93%), bloedarmoede (90%), vermoeidheid (64%) en verhoogde creatinine (64%) %), hoofdpijn (39%), duizeligheid (38%), verhoogde bloedsuikerspiegel (34%) en misselijkheid (31%).

De chemische structuur van belzutifan (MK-6482) (bron: medchemexpress.com)

VHL-syndroom is een zeldzame genetische ziekte, één op de 36.000 mensen lijdt aan deze ziekte (200.000 gevallen wereldwijd, 10.000 gevallen alleen al in de Verenigde Staten). Patiënten met het VHL-syndroom lopen het risico goedaardige vasculaire tumoren en een verscheidenheid aan kankers te ontwikkelen, waaronder niercelcarcinoom (RCC). RCC komt voor bij maximaal 70% van de patiënten met het VHL-syndroom, wat de belangrijkste doodsoorzaak is bij patiënten met het VHL-syndroom.

Het VHL-gen is een belangrijk tumoronderdrukkergen en de mutatie ervan werd voor het eerst ontdekt bij patiënten met het VHL-syndroom. VHL-eiwit is een tumoronderdrukkereiwit en de inactivatie ervan kan het hypoxie-inducerende factor-2α (HIF-2α) eiwit bij tumorpatiënten abnormaal activeren. Deze inactivatie van VHL-tumoronderdrukkingseiwit wordt waargenomen bij meer dan 90% van de ccRCC-tumoren, waardoor de accumulatie en activering van hypoxie-inducerende factor (HIF) eiwit in kankercellen, ten onrechte hypoxiesignalen worden verzonden, die bloedvaten activeren Vorm en stimuleert de groei van goedaardige en kwaadaardige tumoren.

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Welireg is belzutifan (MK-6428), een nieuwe, krachtige, selectieve, orale HIF-2α-remmer, die gericht is op het remmen van HIF-2α, het blokkeren van celgroei, proliferatie en het voorkomen van abnormale bloedvatvorming . Belzutifan werd ontwikkeld door Petolon Therapeutics en Merck nam Petolon Therapeutics in mei 2019 over met een aanbetaling van US $ 1,05 miljard en een mijlpaalbetaling van US $ 1,15 miljard.

Momenteel wordt belvutifan geëvalueerd in meerdere klinische studies. Naast de fase 2 studie-004 studie (NCT03401788) voor de behandeling van patiënten met VHL-gerelateerde tumoren, omvat het klinische ontwikkelingsplan van Belzutifan ook een fase III studie voor de behandeling van gevorderde RCC (MK-6482-005; NCT04195750), en behandeling van gevorderde solide tumoren, waaronder gevorderde nierkanker Fase I/II dosis escalatie en dosisverlengingsonderzoek (NCT02974738).