Gilead's JAK 1 -remmer Filgotinib is succesvol in de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa (UC) in fase III!

Gilead Sciences en partner Galapagos hebben onlangs de positieve resultaten van de fase IIb / III SELECTION-studie aangekondigd. Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Bij 1348 patiënten die niet eerder een biologisch middel hadden gekregen (biologisch naïef) of eerder een biologisch middel hadden gekregen (biologisch ervaren). Volwassen patiënten met matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa (UC) evalueren de werkzaamheid en veiligheid van de eenmaal daagse selectieve JAK 1 -remmer filgotinib. De resultaten toonden aan dat de dosis 200 mg filgotinib in vergelijking met placebo alle belangrijke eindpunten van de studie bereikte, waaronder: het percentage patiënten dat klinische remissie veroorzaakte in week 10 en klinische remissie behield in week 58 is aanzienlijk gestegen. De dosis 100 mg filgotinib bereikte in week 10 geen statistisch significant verschil in klinische remissie.

Het SELECTION-onderzoek omvatte 2 inductietests en 1 onderhoudstests. Cohort A-inductieonderzoeken omvatten patiënten behandeld met biologische agentia, en Cohort B-inductieonderzoeken omvatten patiënten behandeld met biologische agentia. In twee inductieonderzoeken werden patiënten willekeurig toegewezen om filgotinib 200 mg, 100 mg en placebo te krijgen in een 2: 2: 1 -verhouding. Patiënten die klinische remissie of klinische respons bereikten in de 10 e week van inductie, werden willekeurig opnieuw toegewezen in een 2: 1 -ratio en kregen hun inductiedosis filgotinib of placebo voor behandeling tot de 58 e week. Patiënten die de 58 - weken durende behandeling van de SELECTION-studie voltooiden, namen deel aan de SELECTION-langlopende verlengingsstudie om de veiligheid op lange termijn van filgotinib te evalueren bij patiënten met matige tot ernstige actieve UC.

In deze studie werd klinische remissie gedefinieerd als: een endoscopiescore van 0 of {{1}}, een rectale bloedingscore van 0, een afname van de ontlastingsfrequentie vanaf de uitgangswaarde met ≥ 1 en een score van 0 of {{1}}. In het primaire behandelingscohort van biologische geneesmiddelen (inductieonderzoek cohort A; n= 659) had 52% van de patiënten een Mayo clinical score (MCS) ≥ 9 op baseline. In het biologische behandelingscohort (cohort B-inductietest; n= 689) had 74% van de patiënten een baseline MCS ≥ 9 punten en 5 1% van de patiënten had 2 verschillende biologische agentia gebruikt (TNFα-antagonist en integrine-antagonisten).

Uit de gegevens blijkt dat onder de nieuw behandelde patiënten in de biologische geneesmiddelen (cohort A), vergeleken met de placebogroep, het percentage patiënten met klinische remissie bij de {{1}} mg-behandeling in de {{{{{ De dosis van 14}}}} mg filgotinib-groep was statistisch significant verhoogd ({{3}}. 1% vs. 1 {{1 2}}. {{ 6}}%, p=0,0 1 {{1 2}} 7). Onder de patiënten behandeld met biologische geneesmiddelen (cohort B), vergeleken met de placebogroep, was het percentage patiënten met klinische remissie in de {{2}} mg dosis filgotinibgroep in week {{1} } van de behandeling nam ook significant toe (1 1. {{1 2}}% versus 4. 2%, p=0,0 {{4} } 0 3).

Patiënten die een dosis van 100 mg of 200 mg filgotinib kregen en klinische respons of remissie bereikten na {{2}} weken behandeling, werden vervolgens opnieuw gerandomiseerd naar hun inductiedosis filgotinib of placebo in een 2: 1 -verhouding en behandeld tot week {{5}} (onderhoudsproef, n= 558 ). Beide doses filgotinib bereikten het primaire eindpunt van de onderhoudsstudie: van de nieuw behandelde en behandelde patiënten met biologische agentia, in week {{8}}, 37. 2% van de patiënten die de 200 mg dosis filgotinib kregen, bereikte klinische remissie, vergeleken met {{1 2}}. 2% in de placebogroep (p< 0.="" {{1)="" 5}}).="" 2="" 3.="" 8%="" van="" de="" patiënten="" die="" 100="" mg="" filgotinib="" kregen,="" bereikte="" klinische="" remissie,="" vergeleken="" met="" 13.="" {{20}="" }%="" in="" de="" placebogroep="" (p="0,04" 2="">

Qua veiligheid was de incidentie van ernstige bijwerkingen in de behandelingsgroepen vergelijkbaar in de inductieonderzoeken van nieuw behandelde patiënten met biologische agentia (200 mg-groep: {{{{{{}}}}}} }. {{3}}%; {{{{{{{}}}}}} groep van 00 mg: 4. 7%; placebogroep: {{{{{ 11}}}}. 9%). In het inductieonderzoek van patiënten behandeld met biologische agentia was de incidentie van ernstige bijwerkingen ook vergelijkbaar in elke behandelgroep (200 mg-groep: 7. 3%; {{{{{ 3}}}}} Groep van 00 mg: {{1 3}}. 3%; placebogroep: 6. 3%). Geen van de twee inductiecohorten stierf.

In de onderhoudsstudie ervoer 4. 5% van de patiënten die de dosis 200 mg filgotinib namen ernstige bijwerkingen, terwijl de overeenkomstige placebogroep geen ernstige bijwerkingen kreeg. Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij 4. 5% van de patiënten die filgotinib gebruikten in een dosis van 100 mg, vergeleken met 7. 7% van de patiënten bij de overeenkomstige placebogroep.

Tijdens de inductie- en onderhoudsfasen van de studie waren de incidentie van ernstige infecties, herpes zoster, veneuze trombose, longembolie en gastro-intestinale perforatie laag en vergelijkbaar tussen behandelgroepen. In de onderhoudsstudie werden twee sterfgevallen waargenomen in de behandelgroep met filgotinib 200 mg. Volgens het autopsierapport stierf een patiënt die eerder aan astma leed aan verergering van astma, en een andere patiënt die eerder aan atherosclerose leed, stierf aan hartfalen in het linkerventrikel. Beide sterfgevallen werden door de onderzoeker beoordeeld als zijnde niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel.

Colitis ulcerosa (UC, bron afbeelding: healthjade.com)

De gedetailleerde resultaten van de SELECTION-studie zullen tijdens een toekomstige medische conferentie worden aangekondigd. Gird Chief Medical Officer Merdad Parsey, MD, zei:" We worden aangemoedigd door de vroege respons van filgotinib als inductietherapie en de voortdurende werkzaamheid van onderhoudstherapie. Patiënten met matige tot ernstige colitis ulcerosa hebben moeite om de ziekte effectief onder controle te houden. Deze toplijngegevens geven aan dat filgotinib een rol kan spelen bij het helpen van meer patiënten om een ​​zinvolle en aanhoudende verbetering van de respons op de behandeling te bereiken door orale behandeling."

Dr. Walid Abi-Saab, Chief Medical Officer van Galapagos, zei:" We zijn erg blij om te zien dat de resultaten van de SELECTIE-studie aangeven dat filgotinib patiënten met colitis ulcerosa kan helpen, inclusief degenen die niet reageren op behandeling, om de remissie van ziekten gedurende meer dan een jaar te bereiken en te behouden. Wij zijn van mening dat de resultaten van het onderzoek erop wijzen dat de effectiviteit en veiligheid van het medicijn in overeenstemming zijn met eerdere bevindingen en een zinvolle bijdrage leveren aan de gegevens van patiënten die het medicijn gebruiken bij andere inflammatoire aandoeningen. We kijken ernaar uit om de resultaten van de wetenschappelijke gemeenschap in meer detail te presenteren."

Colitis ulcerosa (UC) is een chronische idiopathische ontstekingsziekte die de dikke darm aantast en meestal een remissieperiode en een actieve periode omvat. Veel voorkomende symptomen van UC zijn bloederige diarree en rectale urgentie. Op dit moment is er geen genezing voor UC en de meeste patiënten hebben levenslange medicatie nodig. Klinisch is het doel van UC-behandeling het veroorzaken van remissie (verlichting van symptomen of asymptomatisch). Als dit doel wordt bereikt, is onderhoudsbehandeling vereist om te voorkomen dat de ziekte terugkeert. Geschat wordt dat 40% van de patiënten elk jaar terugvalt en geen aanhoudende remissie heeft bereikt.

Moleculaire structuur van filgotinib (Bron afbeelding: Wikipedia)

filgotinib is een zeer selectieve JAK 1 -remmer, ontdekt en ontwikkeld door Galapagos. Gilead bereikte eind december 2015 een overeenkomst met Galapagos voor een totaalbedrag van maximaal 2 miljard dollar {/ 2} om gezamenlijk filgotinib te ontwikkelen. Deze samenwerking zal de positie van Gilead&# 39 helpen versterken op het gebied van ontstekingsziekten, en dit veld zal in de toekomst ook een nieuw groeipunt worden voor Gilead na hepatitis C en HIV.

In december 2019 diende Gilead een nieuwe medicijnaanvraag voor filgotinib in voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA) bij de Amerikaanse FDA. Het is vermeldenswaard dat Gilead ook een voucher met prioriteitsbeoordeling heeft ingediend om de beoordelingstijd te verkorten. Momenteel wordt de behandeling van RA-indicaties met filgotinib ook beoordeeld door de Europese Unie en de Japanse toezichthouders. Naast RA ontwikkelen beide partijen ook het medicijn voor tal van andere ontstekingsziekten. Behandeling van de ziekte van Crohn' en colitis ulcerosa is begonnen aan fase III-onderzoek.

EvaluatePharma, een farmaceutisch marktonderzoeksbureau, voorspelde eerder dat filgotinib een van de belangrijkste producten van Gilead zal worden om toekomstige groei te stimuleren, met een wereldwijde verkoop die naar verwachting US $ 1 zal bedragen. 4 miljard in {{2 }}. Op het gebied van JAK-remmers zal filgotinib echter ook met meerdere concurrerende producten worden geconfronteerd. Naast de twee vermelde producten Pfizer Xeljanz en Eli Lilly Olumiant, is Rinvoq van AbbVie de sterkste tegenstander. Goedgekeurd, behandeling van matige tot ernstige RA. EvaluatePharma voorspelde ook dat de omzet van Rinvoq' in 2 02 4 2 zal bereiken. 57 miljard dollar.