Immuniteit: Chinese wetenschappers hebben onthuld dat het richten op cholesterolmetabolisme in macrofagen virale infecties kan verhelpen

Recent bewijs suggereert een verband tussen cholesterolmetabolisme en aangeboren immuniteit. Na virusinfectie vertoonden macrofagen een verlaagde cholesterolsynthese en verhoogde expressie van antivirale genen waaronder IFN-I. IFN-1 kan de ophoping van 25 hydroxycholesterol veroorzaken, wat de invasie van het virus zal voorkomen. Het is echter niet duidelijk of andere cholesterolgerelateerde metabolieten of enzymen aangeboren immuniteit reguleren.

In een nieuwe studie werkten Wang Hongyan, een onderzoeksgroep in het centrum voor excellentie en innovatie van moleculaire celwetenschappen, Institute of Biochemistry and cell biology, Chinese Academy of Sciences, en Wei bin, een professor aan de Universiteit van Shanghai, samen om de schijnbare niveaus van verschillende enzymen die het cholesterolmetabolisme reguleren om beter te begrijpen hoe cholesterolmetabolieten resistent zijn tegen virale infecties. De gerelateerde onderzoeksresultaten zijn onlangs gepubliceerd in het Journal of immunology. De titel van het artikel is "gericht op 7-dehydrocholesterolreductie-integraties cholesterolmetabolisme en IRF3-activering om infectie te bereiken".

Immuniteit, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Om de enzymen te vinden die betrokken zijn bij antivirale infecties of de overeenkomstige natuurlijke cholesterolmetabolieten, hebben de onderzoekers genen gescreend die anders tot expressie werden gebracht in leverweefsel van patiënten die zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV) en muizen die zijn geïnfecteerd met het vesiculaire stomatitisvirus (VSV).

7-dehydrocholesterolreductase (DHCR7) is een enzym dat 7-dehydrocholesterol (7-DHC) omzet in cholesterol. Patiënten met DHCR7-mutaties hebben psychische stoornissen. De rol van DHCR7 in aangeboren immuniteit is echter niet duidelijk. Deze nieuwe studie toont aan dat knock-out van DHCR7-gen of DHCR7-remmerbehandeling de activering van IRF3 en de productie van interferon I (IFN β) kan bevorderen, om meerdere virussen in vivo of in vitro te elimineren.

Interessant is dat tamoxifen, een medicijn voor chemotherapie dat wordt gebruikt om borstkanker te behandelen, is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om de enzymactiviteit van DHCR7 te remmen.

De nieuwe studie toonde ook aan dat behandeling met tamoxifen op celniveau de VSV- en Zika-virusinfectie remde, wat suggereert dat tamoxifen kan worden gebruikt als een anti-infectieus geneesmiddel. De serum 7-DHC-concentratie van muizen die werden behandeld met AY9944, een DHCR7-remmer, nam aanzienlijk toe, wat de fosforylering van IRF3 en de productie van IFN β in macrofagen bevorderde, waardoor muizen werden beschermd tegen de dodelijke dosis VSV of H1N1-influenzavirus.

Bovendien bleek uit de nieuwe studie dat virusinfectie de Akt3-expressie verbeterde, terwijl 7-DHC-behandeling Akt3 verder activeerde. Akt3 bindt IRF3 rechtstreeks en induceert IRF3-fosforylering op ser385-plaats van IRF3. Bovendien induceert tbkl IRF3-fosforylering op de ser386-plaats van IRF3 om de dimerisatie en volledige activering van IRF3 te realiseren.

Al met al toont deze nieuwe studie aan dat de tussenproducten van cholesterolmetabolisme, 7-DHC- en DHCR7-remmers ifn-1-productie en antivirale respons kunnen bevorderen door Akt3 en IRF3 te activeren. Deze bevindingen kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van virale infecties. De nieuwe studie biedt ook nieuwe inzichten in hoe cholesterolmetabolisme aangeboren immuniteit reguleert.

Referentie:

1. Jun Xiao et al, Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase integreert cholesterolmetabolisme en IRF3-activering om infectie, immuniteit te elimineren (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Targeting cholesterolmetabolisme in macrofagen om virale infectie te elimineren https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html