NMPA publiceert richtlijnen voor onderzoek naar technische specificaties van nitrosaminen in chemicaliën voor opmerkingen

Onlangs kondigde de FDA drie opeenvolgende terugroepberichten van ranitidine aan en werd het probleem van nitrosamine-onzuiverheden naar de luchtuitlaat geduwd. Op 10 januari publiceerde de State Food and Drug Administration de "Technische richtlijnen voor de studie van nitrosamine-onzuiverheden in chemische geneesmiddelen (Ontwerp voor een verzoek om commentaar)".

Wat nitrosamine-onzuiverheden betreft, heeft de State Food and Drug Administration eindelijk relevante technische richtlijnen voor opmerkingen vrijgegeven. Het vragen van meningen heeft twee berekeningsmethoden voor de limieten van nitrosamine-onzuiverheden en geeft voorbeelden:

Voorbeeld 1: Limiet van nitrosamine-onzuiverheden met TD50-waarde aanbevolen door de autoriteit

In het algemeen wordt voor mutagene onzuiverheden met gegevens over positieve carcinogeniteit aanbevolen om de dagelijkse aanvaardbare inname (AI) te berekenen op basis van de TD50-waarde van de carcinogene stof in de CPDB-database (CarcinogenicityPotentieDatabase). De TD50-waarden van NDMA bij muizen en ratten waren respectievelijk 0,189 mg / kg / dag en 0,0959 mg / kg / dag. Volgens de meer conservatieve TD50-waarde van rat van 0,0959 mg / kg / dag en het menselijk lichaamsgewicht van 50 kg, wordt de maximale dagelijkse inname van menselijk NDMA berekend als: 0,0959 mg / kg / dag × 50 kg / 50000 = 0,0000959 mg / dag ≈ 96ng / Dag, op dit moment is het overeenkomstige tumorrisico één op 100.000. Indien berekend op basis van de maximale dagelijkse dosis van 320 mg valsartan, is de NDMA-limiet ingesteld op:

96 ng / 320 mg = 0,00003% = 0,30ppm.

Voorbeeld 2: Limiet van nitrosamine-onzuiverheden met TD50-waarde niet gevonden in de gegevensbank van autoriteiten [7b]

Er zijn geen TD50-gegevens voor DIPNA en EIPNA in de CPDB-database. Volgens de in hoofdstuk 7.5 van ICHM7 (R1) voorgestelde methode kunnen specifieke gevallen worden gecombineerd om de carcinogeniteitsgegevens van andere verbindingen te gebruiken waarvan de structuur nauw verwant is aan de huidige verbinding als de carcinogeniteit van de huidige verbinding. Seksuele gegevens. Om de nauw verwante structuren te bevestigen, gebaseerd op de resultaten van SAR-analyse en de kenmerken dat deze verbindingen alkyldiazoniumionen kunnen vormen, wordt aangenomen dat de carcinogeniciteitsgegevens van NDEA kunnen worden gebruikt om de AI-waarden van DIPNA en EIPNA te berekenen. Volgens de resultaten van Sulc et al. (2010), alkyl-N-nitrosaminen kunnen worden omgezet in de overeenkomstige alkyldiazo-ionen die covalente modificatie van DNA in vivo kunnen veroorzaken via het a-hydroxyleringsproces en tegelijkertijd de verbindingen van de carbonylgroep vrijgeven.

Volgens de dagelijkse dosis valsartan en de medicatiecyclus, verwijzend naar de berekeningsmethode van Voorbeeld 1, kan worden geconcludeerd dat de maximale dagelijkse inname van mensen met DIPNA en EIPNA 26,5 ng / dag is en het bijbehorende tumorrisico 1 is. op dit moment in 100.000. Een.