Ipsen Palovarotene heeft prioriteitsbeoordeling ingevoerd in de Verenigde Staten en Europa: rem effectief heterotopic ossificatie!

Het Franse farmaceutische bedrijf Ipsen (ipsen) kondigde onlangs aan dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de nieuwe medicijntoepassing (NDA) van palovaroteen heeft geaccepteerd en prioriteitsbeoordeling heeft verleend, die wordt gebruikt voor de behandeling van progressieve ossificans fibrotische dysplasie (FOP, ook bekend als "Stone Man Syndrome"). De FDA zal een beoordelingsbeslissing nemen vóór 30 november 2021. Naast de FDA hebben ook het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en Swissmedic de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van Palovarotene (MAA) geaccepteerd en prioriteitsbeoordeling verleend.

Indien goedgekeurd, zal palovaroteen 's werelds eerste medicijn worden voor de behandeling van progressieve fibrodysplasie ossificans (FOP). Palovaroteen is een orale, selectieve, retinoïnezuurreceptor gamma (RAR gamma) agonist die wordt gebruikt om heterotopic ossificatie (nieuwe botvorming) te voorkomen. Eerder heeft de FDA palovarotene de zeldzame pediatrische ziektebenoeming (RPDD) en doorbraakgeneesmiddelbenoeming (BTD) verleend voor de behandeling van FOP. Palovarotene werd verkregen door de overname van Clementia Pharmaceuticals door Ipsen in april 2019.

FOP is een zeer zeldzame autosomaal dominante genetische ziekte, met een geschatte prevalentie van 1,36 per miljoen mensen. Het aantal bevestigde gevallen verschilt echter van land tot land. FOP wordt gekenmerkt door de vorming van nieuw bot buiten het normale skeletsysteem, zoals de vorming van nieuw bot in zacht bindweefsel (spieren en pezen). Dit proces wordt heterotopic ossification (HO) genoemd, wat gepaard kan gaan met pijnlijke zwelling van zacht weefsel of "aanval" flare-up)".

Aanvallen komen vaak voor en zijn een belangrijke factor in de vorming van nieuwe HO, maar HO kan zich ook vormen zonder aanvallen. Zodra HO is gevormd, zal het onomkeerbaar zijn, wat ongemak en een verkorte levensverwachting veroorzaakt. FOP is een meedogenloze en verwoestende ziekte. Veel patiënten worden vastgehouden in een rolstoel of opgesloten in een bepaalde positie en kunnen zich niet bewegen, en hun levensduur is sterk verkort. Momenteel is er geen effectieve behandeling voor FOP.

Moleculaire structuur van palovaroteen (bron afbeelding: focusbio.com.au)

FOP wordt veroorzaakt door GENmutaties van ALK2/ACVR1 (activinereceptortype IA/activine-achtige kinase 2, MIM102576). Mutaties in ACVR1 leiden tot de continue activering van botmorfogenetische eiwit (BMP) type I receptor signalering, waardoor patiënten afwijkingen veroorzaken. Beetje ossificatie.

Als selectieve RARγ-agonist kan palovaroteen de transductie van het BMP-signaal remmen, waardoor heterotopic ossificatie wordt voorkomen en de progressie van deze verwoestende ziekte wordt vertraagd.

Dr. Howard Mayer, Executive Vice President en Hoofd Onderzoek en Ontwikkeling van ipsen, zei: "Omdat er geen goedgekeurde behandeling is voor deze progressieve en slopende ziekte, wordt nog steeds niet voldaan aan de medische behoeften van de FOP-gemeenschap. Dit jaar is de ontdekking van de ALK2/ACVR1 genmutatie die FOP veroorzaakt. In het 15e jaar is palovaroteen 's werelds eerste medicijn met het potentieel om deze ziekte te behandelen. Ons team van Ipsen werkt nu nauw samen met regelgevende instanties om deze mogelijke behandelingsoptie naar FOP's over de hele wereld te brengen Patiënten. We willen alle FOP-patiënten, hun families, verpleegkundigen en medische teams bedanken die hebben deelgenomen aan het klinische project palovarotene."

Werkingsmechanisme van palovaroteen (bron afbeelding: mosmedpreparaty.ru)

De palovarotene NDA is voornamelijk gebaseerd op gegevens van de lopende MOVE-studie (NCT03312634), de eerste wereldwijde multicenter fase 3-studie die is uitgevoerd in termen van FOP. MOVE is een open-label, eenarmige studie die de werkzaamheid en veiligheid van palovaroteen chronisch/beginnend doseringsschema evalueert bij het verminderen van nieuwe jaarlijkse HO bij FOP-patiënten.

De post-hoc analyse van het primaire eindpunt van de studie toonde aan dat in vergelijking met onbehandelde proefpersonen in de natuurhistorische studie (n=98, 23318 kubieke millimeter), proefpersonen behandeld met palovaroteen (n=97, 8821 kubieke millimeter) het jaarlijkse gemiddelde nieuwe HO-volume met 62% daalde (nominaal gewogen lineaire gemengde effecten [wLME] modelvoorspelling, -11611 kubieke millimeter , p=0,0292). Over het algemeen meldde 29,3% van de proefpersonen ten minste één ernstige bijwerking (AE), waaronder proefpersonen met onrijpe skeletontwikkeling bij aanvang, en 27,1% van de proefpersonen had voortijdige epifyseale afsluiting (PPC) of epifyseale ziekte. Vanaf de data cutoff datum, de meest voorkomende behandeling-gerelateerde bijwerkingen omvatten huid- en onderhuidse weefselziekten (97%), gastro-intestinale ziekten (77,8%) en infecties (74,7%).