Screening met lage doorvoer vindt kandidaten voor geneesmiddelen tegen malaria

Dit nummer van"Science Translational Medicine" publiceerde een werk waarin Sanofi samenwerkte met wetenschappers van verschillende universiteiten om nieuwe kandidaten voor antimalariamiddelen te ontdekken. Anders dan de reguliere high-throughput screening van miljoenen verbindingen, selecteerde de auteur 350 verbindingen uit Sanofi's klinische verbindingen, plus 450 verbindingen die een bepaalde activiteit hebben tegen andere soorten homologe eiwitten van verschillende Plasmodium-eiwitten. Filter de bibliotheek. Het screenen van deze 800 verbindingen met een eencellige test levert 6 series van 120 zaadverbindingen op met een activiteit beter dan 1 uM, met een hit rate van 15%, wat veel hoger is dan de high-throughput screening hit rate van ~0,5%. De auteur rapporteerde in detail de optimalisatie van een van de series, en een eenvoudige chemische modificatie resulteerde in een nM actief kandidaat-geneesmiddel MMV688533. Deze verbinding heeft niet alleen een breed anti-malariaspectrum en een snelle aanvang, maar heeft ook een langdurige werking. Het kan de infectie eenmaal oraal genezen in een gehumaniseerd muismodel, maar de resistentie tegen geneesmiddelen is langzamer. Deze verbinding is al begonnen met fase I klinische proeven in Australië.

Bronanalyse van geneesmiddelen

Vorig jaar maakte's nieuwe kroon de wereld bewust van de ernst van infectieziekten. Natuurlijk zijn infectieziekten al sinds de oudheid de belangrijkste ziekten die de menselijke gezondheid bedreigen, en de moderne farmaceutische industrie is ontstaan ​​uit anti-infectieuze geneesmiddelen. Hoewel infectieziekten in ontwikkelde landen in principe onder controle zijn, wordt een groot aantal mensen in de wereld nog steeds bedreigd door verschillende infectieziekten. Dergelijke zogenaamde verwaarloosde ziekten (anders dan zeldzame ziekten omdat ze veel voorkomen maar niet worden onderzocht door farmaceutische bedrijven) zijn de belangrijkste gezondheidsproblemen in arme landen. Naar schatting waren er in 2019 2,29 miljoen malaria-infecties en 400.000 doden wereldwijd. Ongeveer 10 jaar geleden startte de farmaceutische industrie gezamenlijk een programma voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor tropische verwaarloosde ziekten. Veel gepensioneerde wetenschappers uit de industrie droegen hun afval als vrijwilligers bij. De grote farmaceutische bedrijven bieden ook enige ondersteuning, zoals het verstrekken van screeningsverbindingen en het doen van enkele algemene tests (zoals stabiliteit).

De ontdekking van nieuwe geneesmiddelen begint meestal met screening met hoge doorvoer, maar als er geen geschikt moleculair raamwerk in de screeningbibliotheek is, zal alleen het verhogen van het aantal verbindingen de kans op het vinden van een aanwijzing niet vergroten. De screeningstrategie van dit werk is relatief slim, het is natuurlijk ook mogelijk dat Sanofi geen antimalariamedicijnen als hoofdwerk zal nemen, dus de auteur was gedwongen deze strategie te volgen. Het levensproces is zeer complex en het is een onbegrijpelijk wonder dat een systeem kan werken. Het hogere leven is gewoon de ik-beter van het lagere leven. Veel eiwitten hebben vergelijkbare functies. Daarom is de kans groter dat verbindingen die actief zijn op menselijke eiwitten actief zijn op malaria-eiwitten, zolang deze eiwitten niet uniek zijn voor het menselijk lichaam. 120 zeer actieve verbindingen kunnen worden gevonden uit 800 verbindingen met een hoge hit rate. Dit doet me denken aan een beroemde dief uit Jiang Yang aan wie werd gevraagd waarom hij de bank beroofde. Hij zei dat het een plek was om geld te besparen.

De andere helft van de verbindingen is afkomstig van hoogwaardige verbindingen die de kliniek zijn binnengekomen. Hoewel het therapeutische doelwit van deze verbindingen niet noodzakelijk Plasmodium is, zijn het allemaal sterk geoptimaliseerde verbindingen. Naast de extreem hoge activiteit voor het doelwitdoelwit, zijn veel eigenschappen van het geneesmiddelproduct, zoals chemische stabiliteit, metabolische stabiliteit, distributie, activiteit buiten het doelwit en andere eigenschappen systematisch geoptimaliseerd. Het zogenaamde"dicht bij het rode" en"dicht bij de inkt" zijn zwart, zodat zodra een verbinding je screeningdoel bereikt, het veel minder moeilijk is om tot een medicijn te optimaliseren dan een willekeurige verbinding. De kwaliteit van de voorsprong is hetzelfde als de positie op het veld van een voetbalwedstrijd, die cruciaal is voor succes. De bal verliezen op de verdedigingshelft is meestal niet al te nerveus, maar als de bal verloren gaat in het strafschopgebied omdat de kansen van de tegenstander' om te scoren sterk toenemen, is het meestal een technische fout om de tegenstander te beëindigen&] #39;s aanval. Leadoptimalisatie is een principe. Als de lead een willekeurige verbinding is, kan elke bescheiden eigenschap 99,9% van je nieuwe verbindingen verwijderen.

Het moleculaire mechanisme van MMV688533 is nog niet duidelijk, wat een belangrijk defect kan zijn. Vanuit het perspectief van de moleculaire structuur is 2-pyridylamide, dat is voortgekomen uit de pyridinegroep, een redelijke isosteer, maar het kan ook een metaalcomplexgroep zijn, die problemen in het menselijk lichaam kan veroorzaken. Hoewel de alkynylgroep van diazonium stabieler is dan diazonium, is het ook een metabole hotspot. De na oxidatie gevormde ketongroep kan ook giftig zijn. Gelukkig vereist dit medicijn geen langdurige toediening, dus de veiligheidseisen zijn laag. Malaria is een ernstige ziekte, maar helaas ook een verwaarloosde ziekte. Deze wetenschappers verdienen alle lof voor het ontdekken van dit kandidaat-geneesmiddel met lage kosten en hoge creativiteit, en het is ook de moeite waard om van andere farmaceutische bedrijven te leren. Hoewel MGM veel klassieke blockbusters heeft geproduceerd, heeft Blumhouse, dat een goedkoop bedrijfsmodel gebruikt, de afgelopen 10 jaar ook verschillende invloedrijke films geproduceerd."De mensen hebben onbeperkte creativiteit," en wetenschappers zijn ook dichtbij.