Novartis' krachtige MET-remmer Tabrecta heeft een sterk therapeutisch effect op METex14 Mutant Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)!

Novartis kondigde onlangs de evaluatie aan van het gerichte geneesmiddel tegen kanker Tabrecta (capmatinib, voorheen bekend als INC280) bij de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met MET exon14 skipping (METex14) mutaties. De belangrijkste geometrie mono-1 fase II studieresultaten zijn gepubliceerd in het New England Journal of Medicine (NEJM). Volgens de resultaten van deze studie, METex14 is een belangrijke biomarker die clinici moeten overwegen bij het kiezen van behandeling opties voor uitgezaaide NSCLC. Het bestaan van METex14 is een levensvatbare alternatieve strategie voor patiënten met uitgezaaide longkanker die in aanmerking kunnen komen voor tabrecta behandeling, die het belang van brede moleculaire testen voor NSCLC-patiënten benadrukt.

Tabrecta is een orale MET-remmer die in mei van dit jaar door de Amerikaanse FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerde NSCLC met METex14-mutatie, inclusief eerstelijnsbehandeling (naïeve) patiënten en eerder behandelde (behandelde) patiënten. METex14 mutant geavanceerde NSCLC is een soort longkanker met een zeer slechte prognose, en er is geen duidelijk behandelplan voor deze agressieve longkanker. In de Verenigde Staten, ongeveer 4000-5000 patiënten worden gediagnosticeerd met METex14 uitgezaaide NSCLC elk jaar. Door de METex14 mutatie is de prognose van dergelijke patiënten zeer slecht.

Het is vermeldenswaard dat Tabrecta de eerste en enige fda-goedgekeurde therapie is die specifiek voor METex14 mutant gemetastaseerde NSCLC, met inbegrip van eerstelijnsbehandeling (eerste behandeling) patiënten en patiënten is die eerder behandeling (behandeling) hebben ontvangen. Ongeacht het type eerdere behandeling. In klinische studies was het totale responspercentage (ORR) van Tabrecta bij behandelingsïeve en behandelde patiënten met METex14-mutaties respectievelijk 68% en 41%.

De chemische structuur van capmatinib (beeldbron: medchemexpress.cn)

GEOMETRY mono-1 is een internationale, prospectieve, multi-cohort, niet-willekeurige, open-label studie, uitgevoerd bij 97 lokaal gevorderde of gemetastaste NSCLC patiënten met tumoren met METex14 mutaties. In de studie, patiënten nam mondeling een 400mg Tabrecta tablet twee keer per dag.

De onderzoeksgegevens gepubliceerd op NEJM bevat de volgende resultaten geëvalueerd door de geblindeerde onafhankelijke radiologie commissie (BIRC) volgens de solide tumor werkzaamheid evaluatie standaard versie 1.1 (RECIST v1.1): (1) Onder de nieuw behandelde patiënten (28 gevallen), totaal Het responspercentage (ORR) was 68% (95% CI: 48-84). Onder de 19 responders was de mediane responsduur (DOR) 12,6 maanden (95%BI: 5,6-niet-aanpasbaar). (2) Bij de behandelde patiënten (69 gevallen) was de ORR 41% (95%BI: 29-53). Onder 28 responders was de mediane DOR 9,7 maanden (95%BI: 5,6-13,0). (3) Van de 14 patiënten met hersenmetastasen bij aanvang werden 13 patiënten (3 werden onlangs behandeld en 11 behandeld) door BIRC als geëvalueerd. Uit een postmortemanalyse bleek dat 7 gevallen intracraniële remissie bereikten, waaronder 4 gevallen van volledige remissie. (4) De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (incidentie ≥20%) perifeer oedeem (43%), misselijkheid (34%), verhoogde serumcreatinine (18%) en braken (19%). De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2.

De bovenstaande resultaten bevestigden het therapeutische potentieel van Tabrecta bij NSCLC-patiënten met METex14-mutatie. Vergeleken met de behandelde patiëntengroep wijzen de superieure ORR-gegevens in de naïeve patiëntengroep op de klinische relevantie tussen vroege diagnostische tests en vroege behandeling in deze uiterst uitdagende patiëntengroep.

De studie voegde ook een wetenschappelijke consensus toe dat METex14 een kankerverwekkende bestuurder is. MET is een receptor tyrosine kinase gecodeerd door het MET-gen, dat meestal een belangrijke rol speelt in de transductie, proliferatie en overleving van celsignaal. Veel kankers zijn gerelateerd aan abnormale signalen in de MET receptor traject. Deze abnormale signalen worden veroorzaakt door een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder puntmutaties, invoegingen/schrappingen die leiden tot het overslaan van EXON 14 (METex14). Tot voor kort was echter de identificatie van een optimale biomarker een obstakel voor een doeltreffende aanpak van de status van marktgericht bedrijf. METex14 is uitgegroeid tot een voorspellende biomarker voor met-gerichte therapie, zoals Tabrecta.

Novartis Oncology Vice President en Hoofd Oncologie Drug Development Jeff Legos zei: "De belangrijkste gegevens die vandaag zijn vrijgegeven, bevestigen niet alleen de positieve resultaten die we hebben gezien bij de behandeling van niet-kleincellige longkanker, maar benadrukken ook vroege en uitgebreide moleculaire testen van tumoren van patiënten. Om de behandelingsbeslissingen van eerstelijns en eerder behandelde patiënten te begeleiden. We weten dat patiënten met deze bijzonder agressieve longkanker een slechte prognose hebben. Dergelijke patiënten zijn vaak ouder en kwetsbaarder. We zijn vastbesloten om bij de wereld te blijven De gezondheidsautoriteiten werken samen om Tabrecta zo snel mogelijk aan patiënten over de hele wereld te leveren."

Longkanker is de meest voorkomende kanker. Ongeveer 2 miljoen nieuwe gevallen worden gediagnosticeerd elk jaar wereldwijd, en ongeveer 228.000 in de Verenigde Staten. Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is de meest voorkomende vorm van longkanker, goed voor ongeveer 85% van alle gevallen van longkanker. Ongeveer 70% van de NSCLC-patiënten draagt genomische mutaties. METex14 mutatie is een erkende kankerverwekkende bestuurder, die zich voordoet in 3-4% van de nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde NSCLC gevallen. Hoewel zeldzaam, is deze mutatie een indicator van slechte prognose. Voordat Tabrecta werd goedgekeurd, was er geen behandeling specifiek voor gemetastaseerde NSCLC met de METex14 mutatie.

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Tabrecta is capmatinib, een orale, krachtige en selectieve MET-remmer, die in 2009 door Novartis van Incyte is gelicentieerd. Volgens de overeenkomst verleende Incyte Novartis de exclusieve wereldwijde rechten om capmatinib en bepaalde latere verbindingen voor alle indicaties te ontwikkelen en te commercialiseren. Eerder heeft de Amerikaanse FDA capmatinib twee baanbrekende geneesmiddelenkwalificaties (BTD) verleend: (1) eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde NSCLC met METex14-mutatie; (2) behandeling van ziekteprogressie tijdens of na platinahoudende chemotherapie en metastase met METex14-mutatie Patiënten met seksuele NSCLC. Bovendien, de FDA ook verleend capmatinib weesgeneesmiddelen aanwijzing (ODD).