PARP-remmer Olaparib Prostaatkanker Market Application ontvangt Priority Review

Op 20 januari 2020 kondigden AstraZeneca en Merck aan dat Lynparza (olaparib) aanvullende nieuwe geneesmiddelenaanvraag is geaccepteerd en een prioriteitsbeoordelingsstatus heeft gekregen in de Verenigde Staten voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), die schadelijke of verdachte patiënten met schadelijke kiembaan of homologe recombinatie-genmutaties (HRRm) bij zich dragen die vooruitgang hebben geboekt na eerdere behandeling met nieuwe hormoongeneesmiddelen. De PDUFA-datum is vastgesteld voor het tweede kwartaal van 2020.

De prioriteitsbeoordeling van de FDA is gebaseerd op de resultaten van de Fase 3 PROfound-studie, die werd aangekondigd op de ESMO-conferentie 2019. De resultaten van het PROfound-onderzoek tonen aan dat Lynparza een aanzienlijk risico op ziekteprogressie of overlijden heeft op basis van een hazard ratio van 0,34 (p<0.0001) compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide="" in="" mcrpc="" patients="" with="" brca1="" 2="" or="" atm="" mutations.="" a="" 66%="" reduction="" was="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" trial="" also="" showed="" that="" in="" the="" overall="" trial="" population="" of="" mcrpc="" patients="" with="" hrr="" mutations="" (hrrm)="" (patients="" with="" brca1="" 2,="" atm,="" cdk12,="" or="" 11="" other="" hrrm="" gene="" mutations),="" based="" on="" a="" hazard="" ratio="" of="" 0.49="" (p=""><0.0001), lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%="" compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide,="" a="" key="" secondary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" safety="" and="" tolerability="" characteristics="" of="" lynparza="" in="" the="" profound="" trial="" are="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="" trials.="" profound="" is="" the="" first="" aggressive="" phase="" 3="" trial="" to="" test="" targeted="" therapies="" in="" prostate="" cancer="" patients="" with="" biomarker="">

PROfound is een prospectief, multicenter, gerandomiseerde, open-label fase 3-studie ontworpen om de progressie van de ziekte van Lynparza te evalueren in vergelijking met enzalutamide of abirateron na eerdere behandeling met een nieuw hormoon antikankertherapie, en in dezelfde werkzaamheid en veiligheid van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) patiënten met mutaties in 15 genen in verband met het bronrecombinant repair (HRR) traject, waaronder BRCA1 / 2, ATM en CDK12. Radiologische progressievrije overleving (rPFS) bij patiënten met mRCARPC met een primaire BRCA1 / 2- of ATM-mutatie. Het belangrijkste secundaire eindpunt was de rPFS van het HRRm-gen (BRCA1 / 2, ATM, CDK12 en 11 andere HRRm-genen). De resultaten toonden aan dat Lynparza statistisch en klinisch significante verbetering had in radiologische progressievrije overleving (rPFS) van het primaire eindpunt, waardoor de mediane overlevingstijd werd verbeterd tot ziektevrije progressie van mCRPC-patiënten met BRCA1 / 2- of ATM-mutaties tot 7,4 maanden. De mediane overlevingstijd van patiënten die met abirateron of enzalutamide werden behandeld was 3,6 maanden, en het risico op ziekteprogressie of overlijden werd verminderd met 66% (HR 0,34 [95% BI, 0,25-0,47], p<0.0001). the="" trial="" also="" reached="" key="" secondary="" endpoints="" of="" rpfs="" in="" the="" overall="" hrrm="" population,="" lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%,="" and="" the="" median="" rpfs="" improved="" by="" 5.8="" months="" compared="" to="" patients="" receiving="" abiraterone="" or="" enzalutamide.="" the="" rpfs="" was="" 3.5="" months="" (hr="" 0.49="" [95%="" ci,="" 0.38-0.63],="" p=""><>

Prostaatkanker is de tweede meest voorkomende kanker bij mannen, met naar schatting 1,3 miljoen nieuw gediagnosticeerde gevallen wereldwijd in 2018, met een hoog sterftecijfer. Het optreden van prostaatkanker wordt vaak gedreven door mannelijke geslachtshormonen genaamd androgenen, waaronder testosteron. Hoewel het gebruik van androgeen deprivatietherapie de effecten van mannelijke geslachtshormonen blokkeert, treedt mCRPC nog steeds op wanneer prostaatkanker groeit en zich uitbreidt naar andere delen van het lichaam. Ongeveer 10-20% van de mannen met gevorderde prostaatkanker zal CRPC ontwikkelen binnen 5 jaar, waarvan ten minste 84% zijn uitgezaaid op het moment van diagnose van CRPC. Bij mannen zonder metastase op het moment van crpc-diagnose ontwikkelt 33% waarschijnlijk binnen twee jaar metastasen. Ondanks het toegenomen aantal behandelingen voor mannen met mCRPC, blijft de 5-jaars overlevingskans laag. Bij uitgezaaide prostaatkanker zal ongeveer 20% -25% van de patiënten DNA-herstelgendefecten hebben. De meest voorkomende zijn BRCA1 en BRCA2 genmutaties. Andere genetische mutaties zijn PALB2, ATM en CDK12. HRR is een DNA-reparatieproces dat high-fidelity, foutloze reparatie van beschadigd DNA in de vorm van dubbele strengbreuken en interstrengsdwarsverbanden (etc.) mogelijk maakt. Het niet goed herstellen van DNA-schade leidt tot genomische instabiliteit en voedt de oorzaak van kanker. Gebrek aan HRR leidt tot een verminderd vermogen om beschadigd DNA te herstellen en is een kenmerk van kankercellen en is een doelwit voor PARP-remmers zoals Lynparza. PARP-remmers blokkeren DNA-schadeherstel door PARP vast te leggen (waardoor replicatievorken vastlopen en waardoor het instort) en DNA-dubbele strengbreuken (waardoor kankercellen sterven) die zich binden aan DNA-breuken met één streng.

Lynparza (olaparib) is een eersteklas PARP-remmer en de eerste gerichte therapie voor DNA-defectrepair (DDR) trajectdefecten zoals BRCA1 en/of BRCA2-mutaties. Remming van PARP met Lynparza zal leiden tot het vastleggen van PARP dat zich bindt aan single-streng breuken in DNA, replicatie vorken stagneren, instorten en DNA dubbele streng pauzes en kankercel dood. Lynparza werd voor het eerst goedgekeurd door de FDA in december 2014 voor de behandeling van patiënten met gevorderde eierstokkanker die BRCA kiembaan genmutaties, steeds 's werelds eerste goedgekeurde PARP-remmer, en heeft nu fda goedkeuring voor eierstokkanker, eileider kanker, en peritoneum kanker, borstkanker, alvleesklierkanker.

In augustus 2018 werd Lynparza (merknaam Lipitor) goedgekeurd voor marketing in China, en het is ook het eerste nieuwe geneesmiddel voor eierstokkanker dat in China wordt geïntroduceerd. Een week geleden kreeg de eerstelijns onderhoudstherapie van Olaparib combinatietherapie een prioriteitsonderzoek voor patiënten met specifieke gevorderde eierstokkanker. De PDUFA-datum is ook ingesteld op het tweede kwartaal van 2020.