Lynparza: De eerste PARPi voor de behandeling van Homologus Recombination Repair Defects MCRPC om de algehele overleving uit te breiden!

AstraZeneca en Merck & Co kondigden onlangs de verdere positieve resultaten aan van de Fase III PROfound-studie van het beoogde antikankermedicijn Lynparza (Lipzhuo, generieke naam: olaparib, olaparib-tabletten) bij de behandeling van prostaatkanker .

De studie schreef 387 mannelijke patiënten met gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC) die homologe recombinatie reparatie genmutaties (HRRm) in hun tumoren en had eerder ontvangen nieuwe hormoonmedicijnen (NHA, zoals Xtandi of Zytiga) vorderde na de behandeling. De studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van Lynparza ten opzichte van de standaard zorggeneesmiddelen Xtandi (enzalutamide, enzalutamide) of Zytiga (abiraterone acetaat, abiraterone acetaat).

De resultaten van het onderzoek toonden aan dat bij patiënten met mCRPC die BRCA1 / 2 of ATM-genmutaties (een subgroep van HRR-genmutaties) droegen, lynparza-behandeling de belangrijkste secundaire eindpunt-algemene overleving was in vergelijking met enzalutamide of abirateron De periode (OS) heeft statistisch en klinisch significante verbeteringen. Volgens de resultaten is Lynparza bij patiënten met mCRPC met BRCA1 / 2 of ATM-mutaties de enige PARP-remmer die de algehele overleving (OS) verlengt in vergelijking met nieuwe hormoongeneesmiddelen (NHA). Gedetailleerde gegevens zullen worden aangekondigd op de komende medische conferentie.

Het is vermeldenswaard dat de PROfound studie is de eerste fase III studie om een gericht geneesmiddel te evalueren om een positief resultaat te verkrijgen in een prostaatkanker patiënt bevolking geselecteerd door biomarkers. In augustus 2019 bereikte de studie het primaire eindpunt. De resultaten toonden aan dat lynparza bij mCRPC-patiënten met BRCA 1/2- of ATM-genmutaties statistisch significant was in termen van het primaire eindpunt, radiologische progressievrije overleving (rPFS) en verbetering van klinische significantie. Specifiek bij patiënten met mutaties in de BRCA1 / 2- of ATM-genen werd de progressievrije overleving van patiënten die Lynparza kregen verdubbeld in vergelijking met patiënten die abirateron of enzalutamide (mediaan) rPFS kregen: 7,4 maanden vs. 3,6 maanden), werd het risico op ziekteprogressie of overlijden aanzienlijk verminderd met 66% (HR = 0,34 [95% BI: 0,25-0,47], p<>

Bovendien bereikte de studie ook het belangrijkste secundaire eindpunt van rPFS bij mCRPC-patiënten die HRRm-genen (BRCA 1/2, ATM, CDK12 en 11 andere HRRm-genen) in tegenstelling tot het ontvangen van abirateron of en Vergeleken met patiënten die met zalutamide werden behandeld, hadden patiënten die Lynparza kregen aanzienlijk langere radiografische progressievrije overleving (mediane rPFS: 5,8 maanden vs. 3,5 maanden), en werd het risico op ziekteprogressie of overlijden aanzienlijk verminderd met 51% (HR = 0,49 [ 95% BI: 0,38-0,63], p<0.0001). in="" this="" study,="" lynparza's="" safety="" and="" tolerability="" were="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="">

Momenteel, een aanvullende nieuwe toepassing van geneesmiddelen (sNDA) uit Lynparza ondergaat prioriteit beoordeling door de Amerikaanse FDA. De sNDA is gebaseerd op gegevens uit de PROfound studie en streeft naar Lynparza goed te keuren voor de progressie van de ziekte na ontvangst van een nieuw hormoon geneesmiddel (NHA), die schadelijke of vermoedelijkschadelijke kiembaan of somatische homologe recombinatie reparatie genmutaties (HRRm), gemetastaseerde patiënten met potentiële resistente prostaatkanker (mCRPC). De FDA heeft aangewezen voorschrift drug van de SNDA user fee methode (PDUFA) streefdatum om het tweede kwartaal van 2020.

Op dit moment onderzoeken AstraZeneca en Merck ook andere onderzoeken naar prostaatkanker, waaronder het lopende fase III PROpel-onderzoek om Lynparza te evalueren als een eerstelijnstherapie in combinatie met abirateron voor mCRPC-patiënten met of zonder HRR-mutaties.

Prostaatkanker is de tweede meest voorkomende kanker bij mannen. Geschat wordt dat er in 2018 wereldwijd 1,3 miljoen nieuw gediagnosticeerde prostaatkankerpatiënten zijn, en het wordt geassocieerd met een significant sterftecijfer. De ontwikkeling van prostaatkanker wordt meestal gedreven door mannelijke geslachtshormonen (inclusief testosteron). Bij patiënten met mCRPC, hoewel androgeen deprivatietherapie mannelijke geslachtshormonen voorkomt, kan prostaatkanker nog steeds groeien en zich verspreiden naar andere delen van het lichaam.

Ongeveer 10-20% van de patiënten met gevorderde prostaatkanker zal CRPC ontwikkelen binnen vijf jaar, en ten minste 84% van de mannen zal metastasen hebben op het moment van CRPC diagnose. Van de mannen die niet overgingen op het moment van CRPC diagnose, 33% waren waarschijnlijk over te dragen binnen twee jaar. Ondanks de vooruitgang die is geboekt bij de behandeling van mCRPC-mannen, is de 5-jaars overlevingskans zeer laag, en het verlengen van de overleving is nog steeds het belangrijkste doel van de behandeling van deze mannen.

Ongeveer 20-30% van de mCRPC-patiënten heeft HRR-mutaties. Het HRR-gen kan beschadigd DNA in normale cellen nauwkeurig herstellen. HRR-deficiëntie (HRD) betekent dat DNA-schade niet kan worden hersteld en een normale celdood kan veroorzaken. Dit is anders in kankercellen, waar mutaties in het HRR-traject abnormale celgroei en kanker veroorzaken. HRD is een effectief doelwit voor PARP-remmers, zoals Lynparza. PARP-remmers blokkeren DNA-schadeherstelmechanismen door PARP vast te leggen in combinatie met DNA-single-streng-breuken, waardoor replicatievorken worden vastgelopen, inelkaar geslagen en DNA-dubbele strengbreuken produceren, wat op zijn beurt leidt tot de dood van kankercellen.

Lynparza (Lipuzhuo): is opgenomen in China, en is opgenomen in de National Medical Insurance Catalog

Lynparza is een eersteklas, orale poly ADP ribose polymerase (PARP) remmer, die kan profiteren van de gebreken van de tumor DNA schade herstel (DDR) pad om kankercellen bij voorkeur te doden. Het potentieel van een breed scala aan tumortypes.

Lynparza is 's werelds eerste PARP-remmer, die in december 2014 voor het eerst werd goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. Tot nu toe is het medicijn goedgekeurd door veel landen over de hele wereld voor de onderhoudsbehandeling van platinagevoelige terugkerende eierstokkanker (ongeacht de BRCA-status). Het medicijn is goedgekeurd als eerstelijns onderhoudstherapie in de Verenigde Staten, de Europese Unie, Japan, China en enkele andere landen. Het wordt gebruikt voor BRCA mutatie (BRCAm) geavanceerde eierstokkanker na platina-bevattende chemotherapie. Bovendien is het goedgekeurd voor BRCAm HER2-negatieve uitgezaaide borstkanker die eerder chemotherapie heeft gekregen in verschillende landen, waaronder de Verenigde Staten en Japan. In de Europese Unie omvat deze indicatie lokaal gevorderde borstkanker. Bovendien is Lynparza goedgekeurd in de Verenigde Staten en verschillende andere landen voor de behandeling van het voortplantingssysteem BRCAm gemetastaseerde alvleesklierkanker. Momenteel, Lynparza's behandeling van eierstokkanker, borstkanker, alvleesklierkanker, en prostaatkanker wordt herzien in andere rechtsgebieden.

AstraZeneca en Merck bereikten in juli 2017 een wereldwijde strategische samenwerking op het gebied van oncologie om lynparza en een andere MEK-remmer, selumetinib, gezamenlijk te ontwikkelen en te commercialiseren om vele soorten tumoren te behandelen. In de categorie PARP-remmers heeft Lynparza de meest uitgebreide en geavanceerde klinische onderzoeksontwikkelingsprojecten. Momenteel werken de twee partijen samen om het therapeutische potentieel van Lynparza te onderzoeken als een monotherapie en combinatietherapie voor een breed scala aan tumoren.

Op de Chinese markt werd Lynparza in augustus 2018 goedgekeurd voor onderhoudsbehandeling van platinagevoelige terugkerende eierstokkanker. Lynparza is het eerste gerichte medicijn goedgekeurd voor de behandeling van eierstokkanker op de Chinese markt, het markeren van de binnenkomst van de Chinese behandeling van eierstokkanker in het tijdperk van PARP-remmers. In december 2019 werd Lynparza opnieuw goedgekeurd voor eerstelijns onderhoudsbehandeling van patiënten met gevorderde eierstokkanker met BRCA-mutaties. Profiterend van de krachtige steun van China voor farmaceutische innovatie en het versnellen van de klinische behoefte aan nieuwe druggoedkeuringen, werd Lynparza de eerste PARP-remmer die in China werd goedgekeurd voor eerstelijns onderhoudstherapie van eierstokkanker. Op 28 november 2019 werd Lynparza opgenomen in de National Medical Insurance Catalog. Bioon.com)