Tofacitinib Fase 3 klinische fase van Pfizer vermindert het aantal sterfgevallen bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19-pneumonie

Onlangs zijn de resultaten van de klinische fase 3-studie STOP-COVID (NCT04469114) ter evaluatie van de orale JAK-remmertofacitinibbij de behandeling van gehospitaliseerde patiënten met COVID-19-pneumonie werden gepubliceerd in het internationale medische tijdschrift New England Journal of Medicine (NEJM). De resultaten laten zien dat tofacitinib, in vergelijking met placebo, het risico op overlijden of respiratoire insufficiëntie aanzienlijk kan verminderen bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19. Het artikel is gedetailleerd in: Tofacitinib bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met Covid-19-pneumonie.

STOP-COVID is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallel ontworpen klinische fase 3-studie, uitgevoerd bij gehospitaliseerde volwassen patiënten met COVID-19-pneumonie die geen niet-invasieve of invasieve beademing hebben gekregen, en heeft tot doel Tofa te evalueren De werkzaamheid en veiligheid van tinib in vergelijking met placebo. In het onderzoek werden deze patiënten willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 en kregen ze tofacitinib (10 mg oraal, 2 keer per dag) of placebo (oraal, 2 keer per dag) gedurende 14 dagen of tot ontslag. Beide groepen patiënten kregen tegelijkertijd standaardzorg.

tofacitinibwerkingsmechanisme: remming van JAK (foto uit document PMID: 24883332)

De belangrijkste uitkomstindicatoren van het onderzoek zijn: het gebruik van een 8-punts sequentiële schaal voor evaluatie (score: 1-8, hoe lager de score geeft aan hoe slechter de aandoening), de incidentie van overlijden of respiratoire insufficiëntie binnen 28 dagen. De studie beoordeelde ook de mortaliteit en veiligheid door alle oorzaken. In de 8-puntsvolgordeschaal: 1 punt (overlijden), 2 punten (hospitalisatie, met behulp van invasieve mechanische ventilatie of ECMO), 3 punten (hospitalisatie, met behulp van niet-invasieve beademing of high-flow zuurstofapparatuur), 4 punten (hospitalisatie, zuurstofsupplement nodig), 5 punten (ziekenhuisopname, zuurstofsupplement niet vereist - continue medische zorg [gerelateerd aan COVID-19 of andere]), 6 punten (hospitalisatie, zuurstofsupplement is niet vereist - continue medische zorg is niet meer nodig), 7 punten (geen ziekenhuisopname, beperkte activiteiten en/of familie zuurstofsupplement), 8 punten (geen ziekenhuisopname, onbeperkte activiteiten).

In de studie werden 289 patiënten opgenomen in 15 klinische centra in Brazilië. In totaal ontving 89,3% van de patiënten een behandeling met glucocorticoïden tijdens ziekenhuisopname. Op dag 28 was de cumulatieve incidentie van overlijden of respiratoire insufficiëntie in de tofacitinibgroep en de placebogroep 18.1% en 29,0% (RR=0.63; 95%CI: 0.41-0.97; p=0.04). In de tofacitinib- en placebogroep stierven 2.8% en 5.5% van de patiënten door welke oorzaak dan ook binnen 28 dagen (HR=0.49; 95%CI: 0.15-1.63). Vergeleken met de placebogroep is de kans op detofacitinibgroep met een slechtere score op de 8-punts ordinale schaal was 0,60 (95%-BI: 0,36-1,00) op dag 14 en 0,54 (95%-BI) op dag 28: 0,27-1,06). Ernstige bijwerkingen traden op bij 20 patiënten (14,1%) in de tofacitinibgroep en bij 17 patiënten (12,0%) in de placebogroep.

Conclusie: Bij volwassen patiënten met COVID-19-pneumonie heeft de tofacitinib-groep een lager risico op overlijden of/respiratoire insufficiëntie binnen 28 dagen in vergelijking met de placebogroep.

Resultaten van STOP-COVID klinische studies (bron afbeelding: NEJM)

De ernstige manifestaties van de nieuwe coronavirusinfectie (SARS-CoV-2) worden veroorzaakt door een patroon dat cytokinestorm wordt genoemd met interleukine-6 ​​(IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en andere cytokinen. Overmatige immuunrespons is gerelateerd . Tofacitinib is een orale selectieve remmer van Janus-kinase 1 en 3 (JAK1/JAK3) met functionele selectiviteit voor JAK2. Tofacitinib kan de intracellulaire transductieroute blokkeren nadat het cytokine aan zijn receptor bindt, dus het veroorzaakt geen celrespons, maar remt indirect de productie van cytokine. Tofacitinib reguleert ook de effecten van interferon en IL-6, waardoor de afgifte van cytokinen uit type 1- en type 17-helper-T-cellen wordt verminderd, wat verband houdt met de pathogenese van het acute respiratory distress syndrome. Daarom kan de rol van tofacitinib in meerdere belangrijke routes van de inflammatoire cascade de progressieve, door ontstekingen aangestuurde longbeschadiging van COVID-19-gehospitaliseerde patiënten verbeteren.

tofacitinibis het actieve farmaceutische ingrediënt van Pfizer's oraal ontstekingsremmend medicijn Xeljanz. Xeljanz werd in 2012 goedgekeurd voor marketing in de Verenigde Staten en is tot nu toe goedgekeurd voor 4 therapeutische indicaties: reumatoïde artritis (RA, volwassene), artritis psoriatica (PsA, volwassene), colitis ulcerosa (UC, volwassene), Juveniele idiopathische artritis met actieve polyartritis (pcJIA, ≥2 jaar oud). Tofacitinib is niet goedgekeurd of goedgekeurd voor de behandeling van COVID-19-patiënten.

Het is vermeldenswaard dat de Amerikaanse FDA onlangs de toelating voor noodgevallen (EUA) van de Eli Lilly/Incyte orale JAK-remmer Olumiant (baritinib) heeft uitgebreid, waardoor het gecombineerde gebruik of niet in combinatie met remdesivir (remdesivir) voor de behandeling van COVID mogelijk is -19 gehospitaliseerde patiënten, terwijl EUA voorheen beperkt was tot combinatie met remdesivir.

In november 2020 verleende de Amerikaanse FDA Olumiant EUA: Combineer Olumiant met Veklury (remdesivir) voor vermoedelijke of laboratoriumbevestigde nieuwe coronaviruspneumonie (COVID-19), zuurstofsupplement/niet-invasieve of niet-invasieve Invasieve mechanische ventilatie/extracorporale membraanoxygenatie (ECMO ), gehospitaliseerde volwassenen en pediatrische patiënten van ≥ 2 jaar. De door de EUA aanbevolen dosis is: Olumiant 4 mg eenmaal per dag gedurende 14 dagen of tot ontslag.

De FDA breidde de Olumiant EUA uit op basis van gegevens uit de fase 3 COV-BARRIER (NCT04421027) studie voor de behandeling van gehospitaliseerde COVID-19-patiënten. De resultaten van het onderzoek werden in april van dit jaar bekend gemaakt. Uit de gegevens bleek dat op dag 28, hoewel het onderzoek niet voldeed aan het primaire eindpunt, vergeleken met de standaardbehandeling met placebo + (SoC, inclusief corticosteroïden en remdesivir), de standaardzorg van Olumiant + het risico op overlijden zal verminderen. werd verminderd met 39% (p=0,0018).