Baanbrekend SiRNA Cholesterolverlagend medicijn Leqvio: LDL-C aanzienlijk en blijvend verminderen!

Novartis heeft onlangs op de wetenschappelijke bijeenkomst van de American Heart Association (AHA) in 2021 de resultaten aangekondigd van de post-mortemanalyse van de fase 3 ORION-9, -10 en -11 onderzoeken van het innovatieve cholesterolverlagende medicijn Leqvio (inclisiran), en besprak tweemaal per jaar de body mass index (het effect van BMI) op de werkzaamheid en veiligheid van Leqvio. Uit de gegevens blijkt dat Leqvio, bij gebruik met andere lipidenverlagende geneesmiddelen, bij patiënten met alle BMI-typen in de 17e maand van de behandeling goed verdraagbaar was en effectief was en de LDL-C-spiegels met ongeveer 50 bleef verlagen in vergelijking met placebo. %.

Deze onderzoeken omvatten volwassen patiënten met atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD), heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) en ASCVD-risico-equivalenten. Ongeacht de BMI heeft Leqvio effectieve en aanhoudende lipidenverlagende effecten laten zien in een reeks atherogene lipiden in vergelijking met placebo, wat aangeeft dat de farmacologie niet lijkt te worden beïnvloed door overgewicht. Naast het verlagen van de LDL-C-spiegels met ongeveer 50%, verlaagt het ook triglyceriden (~10%), totaal cholesterol (~33%), niet-HDL-C (~45%) en apolipoproteïne B (~40%) ). De verdraagbaarheid van Leqvio is vergelijkbaar met die van placebo. Ernstige bijwerkingen in de placebogroep en de Leqvio-groep namen toe met toenemende BMI-waarden. Bijwerkingen tijdens de behandelingsperiode (TEAE) op de injectieplaats kwamen vaker voor in de Leqvio-groep, maar waren licht of matig. De impact van Leqvio op de morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten is niet vastgesteld.

Lawrence A. Leiter, adjunct-directeur van het Clinical Nutrition and Risk Factor Adjustment Centre in het St. Michael's Hospital in Toronto, Canada, zei: "Voor patiënten met een vaatziekte met een hoge BMI adviseren artsen gewoonlijk om gewicht te verlies naast cholesterolverlagende medicijnen. Hoewel we ons best hebben gedaan De beste inspanning, maar gewichtsverlies is niet altijd haalbaar. BMI-analyse onthult het potentieel van Leqvio om patiënten te helpen LDL-C te verlagen, ongeacht hun gewicht, slechts 2 doses per jaar."

Leqvio (inclisiran) is een baanbrekend siRNA-cholesterolverlagend medicijn ontwikkeld door het farmaceutische bedrijf The Medicines Company (TMC). Novartis verwierf TMC in november 2019 voor $ 9,4 miljard, inclusief inclisiran. Op dit moment wordt inclisiran ook beoordeeld door de Amerikaanse FDA.

In december 2020 werd inclisiran goedgekeurd door de Europese Commissie (EC) en in Europa verkocht onder de handelsnaam Leqvio als hulpmiddel bij dieetcontrole voor de behandeling van primaire hypercholesterolemie bij volwassenen (heterozygote familiale en niet-familiale) (geslacht) of gemengde dyslipidemie , in het bijzonder: (1) Leqvio in combinatie met statines of statines en andere lipidenverlagende therapieën wordt gebruikt om patiënten te behandelen die de LDL-C-behandelingsdoelen niet kunnen halen nadat ze de maximaal getolereerde dosis statines hebben gekregen; (2) Leqvio in combinatie met andere lipidenverlagende therapieën wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten die statines niet verdragen of bij wie statines gecontra-indiceerd zijn.

Leqvio wordt toegediend via een subcutane injectie. Na elke toediening in de 0e en 3e maand wordt het eenmaal per 6 maanden toegediend tijdens de onderhoudsperiode en slechts 2 injecties per jaar. Vergeleken met de cholesterolverlagende therapie op de markt, kan Leqvio de therapietrouw op de lange termijn aanzienlijk verbeteren.

Het is vermeldenswaard dat Leqvio 's werelds eerste en enige kleine interfererende RNA (siRNA) cholesterolverlagende (LDL-C) therapie is. Het werkzame bestanddeel van het medicijn is inclisran, een eerste-in-zijn-soort siRNA met een nieuw werkingsmechanisme. Door RNA-interferentie (RNAi) kan het atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD) effectief en ten slotte verminderen. , LDL-C-spiegels bij patiënten met ASCVD-risico-equivalent, heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH). Deze ziekten zijn de belangrijkste oorzaken van hartaanvallen en beroertes en kunnen uiteindelijk tot de dood leiden.

Atherosclerose komt overeen met de accumulatie van lipiden in de loop van de tijd, voornamelijk ophoping van lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C) op de binnenwand van de slagader. Het per ongeluk scheuren van atherosclerotische plaque kan leiden tot atherosclerotische cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals een hartaanval of beroerte. ASCVD is verantwoordelijk voor meer dan 85% van alle cardiovasculaire sterfgevallen10. ASCVD is de belangrijkste doodsoorzaak in de Europese Unie en de last van ASCVD in de Verenigde Staten is groter dan welke andere chronische ziekte dan ook. Het ASCVD-risico-equivalent komt overeen met aandoeningen die kunnen leiden tot een vergelijkbaar risico op ASCVD-voorvallen (zoals diabetes, heterozygote familiaire hypercholesterolemie).

Ondanks het wijdverbreide gebruik van statines, haalt 80% van de patiënten met een hoog risico de LDL-C-doelstelling die wordt aanbevolen door de richtlijnen niet. Klinische gegevens tonen aan dat Leqvio, bij patiënten die de maximaal getolereerde dosis lipidenverlagende therapie krijgen maar met verhoogd LDL-C, effectief en continu LDL-C kan verlagen, en de veiligheid is vergelijkbaar met die van placebo. Door een uniek doseringsschema van tweemaal per jaar kan Leqvio naadloos worden geïntegreerd in patiënten' regelmatige medische bezoeken, het verbeteren van de therapietrouw en het verbeteren van de prognose van de patiënt.

Inclisiran is de eerste cholesterolverlagende therapie in de siRNA-categorie, gericht op het proproteïne convertase subtilisine 9 (PCSK9), een sleutelmechanisme waarmee het lichaam LDL-C reguleert. PCSK9-eiwit kan het vermogen van de lever verminderen om lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C) uit het bloed te verwijderen, en LDL-C wordt erkend als een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten (CVD). Het PCSK9-doelwit biedt een nieuw behandelmodel om LDL-C te bestrijden, dat wordt beschouwd als de grootste vooruitgang op het gebied van lipidenverlaging na statines (zoals Lipitor).

Inclisiran is een soort siRNA dat het natuurlijke proces van menselijke RNA-interferentie gebruikt om te binden aan het mRNA dat codeert voor het PCSK9-eiwit om mRNA-niveaus te verlagen en te voorkomen dat de lever PCSK9-eiwit produceert door RNA-interferentie, waardoor het vermogen van de lever om LDL-C te verwijderen wordt verbeterd uit het bloed, en Realiseer de verlaging van het LDL-C-niveau.

Tot nu toe zijn twee monoklonale antilichaamgeneesmiddelen die gericht zijn op de remming van PCSK9-eiwit goedgekeurd voor de markt, namelijk Amgen's Repatha en Sanofi/Regeneron's Praluent. In tegenstelling tot monoklonale antilichaam-PCSK9-remmers, werkt inclisiran als RNAi-medicijn door de productie van PCSK9-eiwit in de lever direct af te sluiten.