Roche en Blueprint ondertekenden een overeenkomst van 1,7 miljard dollar om Pralsetinib te ontwikkelen, en CStone heeft de rechten op China!

Roche heeft onlangs een licentie- en samenwerkingsovereenkomst getekend met Blueprint Medicines, een partner van CStone Pharmaceuticals, om het exclusieve recht te verkrijgen om de orale RET-remmer pralsetinib buiten de Verenigde Staten te ontwikkelen en te commercialiseren (met uitzondering van Groot-China). In de Verenigde Staten verkreeg Genentech, een dochteronderneming van Roche, de gezamenlijke commercialiseringsrechten van pralsetinib en deelde zij de winst gelijk. Dit transformerende partnerschap heeft een manier gecreëerd voor Blueprint om zelfvoorzienende financiële status te bereiken.

In juni 2018 verkreeg CStone Pharmaceuticals de exclusieve ontwikkelings- en commercialiseringsvergunning voor drie geneesmiddelen (pralsetinib, avapritinib, fisogatinib) in Groot-China (Vasteland, Hong Kong, Macau en Taiwan) van Blueprint. Op de 9e van deze maand, CStone Pharmaceuticals aangekondigd dat de registratie studie van pralsetinib in RET-fusie niet-kleincellige longkanker (NSCLC) Chinese patiënten heeft bereikt verwachte resultaten, en het is van plan om een nieuwe aanvraag voor geneesmiddelen in te dienen bij de National Medical Products Administration (NMPA) in de nabije toekomst.

Ontworpen door Blueprint Medicines, pralsetinib is een orale, krachtige en zeer selectieve remmer van RET fusie en mutaties (met inbegrip van voorspelde weerstand mutaties) voor de behandeling van RET-gemuteerde NSCLC, medullaire schildklier carcinoom (MTC) en andere vormen van schildklierkanker, evenals andere vaste tumoren. Daarnaast toont pralsetinib ook het potentieel van "onbeperkte kankersoorten". Roche en Blueprint zijn ook van plan om de ontwikkeling van pralsetinib uit te breiden in een verscheidenheid van therapeutische instellingen, en de ontwikkeling van de volgende generatie RET-remmers te verkennen in het kader van de samenwerking.

Het bedrag van het akkoord bereikte US $1.7 miljard. Onder de voorwaarden van de overeenkomst, zal Blueprint een upfront contant geld van US $ 675 miljoen en een investering in aandelen van US $ 100 miljoen in Blueprint common stock van Roche ontvangen. Daarnaast komt Blueprint ook in aanmerking voor maximaal $ 927 miljoen aan voorwaardelijke betalingen voor ontwikkeling, regelgeving en verkoopmijlpaal, evenals royalty's op basis van de nettoproductverkoop buiten de Verenigde Staten. Roche en Blueprint zullen de wereldwijde R&D-kosten delen in overeenstemming met de vooraf bepaalde kostendelingsratio en de winsten en verliezen in de Verenigde Staten gelijk delen.

RET-geactiveerde fusies en mutaties zijn belangrijke ziekte drivers voor vele soorten kanker, waaronder NSCLC en MTC, en behandeling opties die selectief richten op deze genetische veranderingen zijn zeer beperkt. Met de aanhoudende vraag naar meer gerichte therapieën die het potentieel hebben om klinische voordelen te bieden aan dit soort kankerpatiënten, weerspiegelt deze samenwerking Roche's strategie om behandelingen te bieden die specifiek zijn afgestemd op de individuele tumorkenmerken van de patiënt en het bieden van echt gepersonaliseerde geneeskunde. Service.

In termen van longkanker zal pralsetinib roche's goedgekeurde geneesmiddelenportfolio aanvullen, waaronder Alecensa, Rozlytrek, Tecentriq, Avastin, Tarceva, en zal Roche's focus op het begrijpen van longkanker-gedreven mutaties verder ondersteunen door middel van gepersonaliseerde behandelmethoden. Naast longkanker, pralsetinib's "onbeperkte kanker soorten" potentieel zal naar verwachting verder uit te breiden Roche's voortdurende inzet om nieuwe manieren om kanker te behandelen op basis van de genetische mutatie van de ziekte, ongeacht waar de tumor is ontstaan in het lichaam verder uit te breiden.

James Sabry, hoofd samenwerking bij Roche Pharmaceuticals, zei: "We zijn erg blij om deze samenwerking aan te gaan met Blueprint Medicines. Dit bedrijf is een partner waarmee we al vier jaar samenwerken. Ons doel is om kankerpatiënten zo snel mogelijk zeldzame RET-veranderingen te bieden. Een potentieel transformerende behandeling optie. In het proces van het verstrekken van pralsetinib aan patiënten, zullen we gebruik maken van onze wereldwijde invloed en expertise in oncologie, evenals ons vermogen om te diagnosticeren en gebruik te maken van real-world gegevens, om het te realiseren voor patiënten Het doel van het verstrekken van gepersonaliseerde behandeling."

Moleculaire structuur van pralsetinib (beeldbron: medchemexpress.com)

De herschikking tijdens transfectie (RET) gen is een proto-oncogeen dat herschikt tijdens het transfectieproces, vandaar de naam. Dit gen codeert een celmembraanreceptor tyrosine kinase RET, en de afwijkingen ervan zijn van vele soorten Zeldzame drivers van tumoren. RET-geactiveerde fusies en mutaties zijn belangrijke ziektefactoren voor vele kankertypes, waaronder NSCLC en MTC. RET-fusie omvat ongeveer 1-2% van de NSCLC-patiënten, ongeveer 10-20% van de patiënten met papillaire schildkliercarcinoom (PTC), en RET-mutaties betrekken ongeveer 90% van de patiënten met gevorderde MTC. Daarnaast zijn er ook low-frequency RET-veranderingen waargenomen bij colorectale kanker, borstkanker, alvleesklierkanker en andere vormen van kanker, en ret-fusie is ook waargenomen bij patiënten met resistente, EGFR-gemuteerde NSCLC.

pralsetinib is een oraal (eenmaal per dag), krachtig en zeer selectief geneesmiddel in ontwikkeling dat zich richt op kankerverwekkende RET-mutaties. Het wordt ontwikkeld voor de behandeling van RET-gemuteerde NSCLC, MTC en andere vormen van schildklierkanker, en andere entiteiten tumor. Eerder heeft de Amerikaanse FDA pralsetinib doorbraak drug aanwijzing (BTD) voor de behandeling van RET fusie-positieve NSCLC patiënten die zijn gevorderd na platina-bevattende chemotherapie, en RET mutatie-positieve MTC patiënten die systemische behandeling nodig hebben en hebben geen alternatieve behandeling opties.

Blueprint Medicines heeft een New Drug Application (NDA) voor pralsetinib ingediend bij de Amerikaanse FDA en een Marketing Authorization Application (MAA) bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de behandeling van RET fusion-positieve NSCLC. De FDA heeft deze NDA een prioriteitsbeoordeling verleend, en de geschatte beslissingsdatum is 23 november 2020. Daarnaast heeft Blueprint ook een nieuwe medicijnaanvraag ingediend bij de Amerikaanse FDA voor de behandeling van RET-mutatie-positieve MTC en RET fusie-positieve schildklierkanker. De FDA heeft aanvaard de MTC applicatie en zal het te herzien door middel van de real-time oncologie review (ROTR) pilot-programma.

pralsetinib is ontworpen door het onderzoeksteam van Blueprint Medicines op basis van de eigen samengestelde bibliotheek. In preklinische studies toonde pralsetinib altijd subnanomolartiters voor de meest voorkomende RET-genfusies, activerende mutaties en voorspelde resistentiemutaties van geneesmiddelen. Onder hen, in vergelijking met VEGFR2, pralsetinib is 80 keer selectiever voor RET. Bovendien is de selectiviteit van pralsetinib voor RET aanzienlijk verbeterd in vergelijking met goedgekeurde multi-kinaseremmers. Door primaire en secundaire mutaties te remmen, wordt verwacht dat pralsetinib het optreden van klinische resistentie zal overwinnen en voorkomen. Deze therapie zal naar verwachting langdurige klinische remissie bereiken bij patiënten met verschillende RET-varianten en heeft een goede veiligheid.

Het is vermeldenswaard dat Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) is de eerste goedgekeurde RET remmer. Het medicijn werd ontwikkeld door Loxo Oncology, een oncologiebedrijf onder Eli Lilly en werd in mei van dit jaar goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met drie soorten tumoren met genetische veranderingen (mutaties of fusies) in het RET-gen: niet-kleincellige longkanker (NSCLC), Medullary schildkliercarcinoom (MTC), andere vormen van schildklierkanker.

Retevmo is het eerste therapeutische geneesmiddel dat specifiek is goedgekeurd voor kankerpatiënten die RET genetische veranderingen dragen. Specifiek is het medicijn goedgekeurd voor de behandeling van: (1) Volwassen patiënten met gevorderde of gemetastaseerde NSCLC; (2) Patiënten met gevorderde of gemetastaserende MTC die ≥12 jaar oud zijn en systemische behandeling nodig hebben; (3) Leeftijd ≥12 jaar oud, Patiënten met geavanceerde RET-fusie-positieve schildklierkanker die systemische behandeling nodig hebben, stoppen met reageren op radioactieve jodiumtherapie, of niet geschikt zijn voor radioactieve jodiumtherapie. Het is vooral vermeldenswaard dat tot 50% van de RET fusion-positieve NSCLC-patiënten tumorhersenen metastasen kunnen hebben. Bij patiënten met metastasen met basislijnen van de hersenen heeft Retevmo een sterk effect aangetoond, met intracraniale remissie (CNS-ORR) tot 91% (n =10/11).

Retevmo is een selectieve RET kinaseremmer die RET kinase kan blokkeren en de groei van kankercellen kan voorkomen. Het medicijn kan ook van invloed zijn op gezonde cellen en bijwerkingen veroorzaken. Daarom moeten patiënten, voordat ze met de behandeling met Retevmo beginnen, de aanwezigheid van RET-genveranderingen in de tumor bevestigen door middel van laboratoriumtests.