Roche Evrysdi toegepast voor notering in Japan en is onder beoordeling in China!

Chugai Pharma, een Japans farmaceutisch bedrijf gecontroleerd door Roche, heeft onlangs aangekondigd dat zij een New Drug Application (NDA) voor risdiplam heeft ingediend bij het Japanse ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn (MHLW) voor de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA). In Japan heeft MHLW in maart 2019 de aanwijzing voor weesgeneesmiddelen voor de behandeling van SMA toegekend en de NDA van het medicijn zal aan een prioriteitsherziening worden onderworpen.

In augustus van dit jaar werd risdiplam (merknaam: Evrysdi) goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van kinderen en volwassenen met SMA-patiënten van 2 maanden en ouder. Evrysdi is een vloeibaar preparaat dat mondeling of via een voedingssonde thuis één keer per dag kan worden toegediend. Het medicijn kan worden gebruikt voor de behandeling van zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen met alle soorten (type 1, type 2 en type 3) van SMA.

Het is vermeldenswaard dat Evrysdi de eerste orale therapie voor SMA is en de eerste SMA-therapie die thuis kan worden toegediend. Evrysdi is een motorneuron survival gen 2 (SMN2) mRNA splicing modifier die SMA behandelt door het verhogen van de productie van motorneuron survival eiwit (SMN). SMN eiwit wordt verspreid door het hele lichaam en is essentieel voor het behoud van gezonde motorische neuronen en lichaamsbeweging.

In 2 klinische studies vertoonde Evrysdi klinisch significante verbeteringen in de motorische functie bij SMA-patiënten van verschillende leeftijden en ernst van de ziekte (waaronder type 1, type 2 en type 3). Zuigelingen behandeld met Evrysdi kunnen zitten voor ten minste 5 seconden zonder ondersteuning, dat is een gemeenschappelijke belangrijke beweging mijlpaal in het natuurlijke verloop van de ziekte van SMA. Bovendien, in vergelijking met natuurlijke medische geschiedenis, Evrysdi ook verbeterde overleving zonder permanente ventilatie op 12 en 23 maanden.

Toen Evrysdi werd goedgekeurd, de FDA ook een zeldzame pediatrische ziekte prioriteit review voucher (PRV) voor Roche's Genentech. Als onderdeel van de voortdurende inzet voor SMA-patiënten heeft Genentech ook marketingaanvragen ingediend in Brazilië, Chili, Indonesië, Rusland, Zuid-Korea, China (vasteland en Taiwan).

Dr Osamu Okuda, President en Chief Operating Officer van Chugai Pharmaceutical, zei: "Als de eerste orale drug voor de behandeling van SMA, risdiplam is aangetoond effectief te zijn bij zuigelingen en volwassen patiënten in twee klinische studies van type 1, type 2 en type 3 SMA. Klinisch significant therapeutisch effect. Ik denk dat risdiplam een belangrijke bijdrage zal leveren aan de behandeling van SMA, en de werkzaamheid ervan is bewezen. We zullen hard werken om de wettelijke goedkeuring van risdiplam te verkrijgen om deze nieuwe orale therapie zo snel mogelijk aan SMA-patiënten in Japan te kunnen leveren."

De risdiplam goedgekeurd door de Amerikaanse FDA en de NDA ingediend in Japan zijn gebaseerd op de gegevens van 2 klinische studies. Deze 2 studies vertegenwoordigen een breed scala van real-world SMA populaties: De FIREFISH studie werd uitgevoerd bij symptomatische zuigelingen 2-7 maanden, SUNFISH De studie werd uitgevoerd bij kinderen en volwassenen in de leeftijd van 2-25 jaar. Onder hen is de SUNFISH-studie de eerste en enige placebogecontroleerde studie onder volwassen patiënten met type 2 en type 3 SMA.

——In de FIREFISH-studie: (1) Gemeten aan de hand van de derde editie van de Bailey Infant and Toddler Development Scale (BSID-III) kon 41% (7/17) van de zuigelingen die de therapeutische dosis kregen, ten minste zonder ondersteuning 5 seconden zitten. (2) 90% (19/21) van de zuigelingen kan overleven zonder permanente beademing na 12 maanden behandeling en is 15 maanden of ouder. (3) 81% (17/21) van de zuigelingen kan overleven zonder permanente beademing na ten minste 23 maanden behandeling, en zijn 28 maanden of ouder (mediaan 32 maanden; bereik 28-45 maanden). In de natuurlijke geschiedenis van onbehandelde infantiele SMA kunnen zuigelingen niet alleen zitten en wordt slechts 25% van de zuigelingen verwacht dat ze na 14 maanden zonder permanente ventilatie overleven.

——In de SUNFISH-studie: (1) Met behulp van de motorfunctiemeting 32 schaal (MFM-32) totale scoremeting, vergeleken met de placebogroep hadden kinderen en volwassenen die een Evrysdi-behandeling kregen klinisch significante motorische functie na 12 maanden Significante en statistisch significante verbeteringen (respectievelijk: 1,36 punten [95%BI: 0,61,2,11] vs -0,19 punten [95% BI: -1,22, 0,84]; gemiddelde verschil: 1,55 punten, p=0,0156). (2) In vergelijking met de basislijn werd de motorische functie van de bovenste ledematen verbeterd door de aangepaste meting van de bovenste ledematenmodule (RULM) (verschil: 1,59 punten, p=0,0028), een secundair onafhankelijk motorfunctieeindpunt van de studie.

In 2 studies heeft Evrysdi een goede werkzaamheid en veiligheid. De meest voorkomende bijwerkingen zijn koorts, diarree en huiduitslag. Bij zuigelingen-onset SMA, de meest voorkomende bijwerkingen zijn vergelijkbaar, in aanvulling op de bovenste luchtweginfecties, longontsteking, constipatie, en braken. Geen van de twee studies vond behandeling-gerelateerde veiligheidsbevindingen die leidden tot terugtrekking uit de studie.

De chemische structuur van risdiplam (beeldbron: medchemexpress.cn)

Evrysdi is een orale vloeistof. De actieve farmaceutische ingrediënt, risdiplam, is een Survival Motor Neuron Gene 2 (SMN2) splicing modifier ontworpen om voortdurend te verhogen en het niveau van SMN-eiwit in het centrale zenuwstelsel en perifere weefsels te handhaven. Meer en meer klinische bewijzen tonen aan dat SMA een multi-system ziekte is, en het verlies van SMA-eiwit kan veel weefsels en cellen buiten het centrale zenuwstelsel beïnvloeden. Na orale toediening, risdiplam presenteert een systemische distributie en kan voortdurend verhogen het niveau van SMN-eiwit in het centrale zenuwstelsel en perifere weefsels. Het is aangetoond dat het verbeteren van de motorische functie van patiënten met type 1, type 2, en type 3 SMA.

In het kader van de samenwerking met de SMA Foundation en PTC Therapeutics leidde Genentech de klinische ontwikkeling van Evrysdi. Als onderdeel van een grootschalige, uitgebreide en robuuste klinische studie op het gebied van SMA doet Evrysdi onderzoek bij meer dan 450 mensen. Het project omvat zuigelingen van 2 maanden tot 60-jarigen met verschillende symptomen en motorische functies, zoals scoliose of gezamenlijke contracturen, evenals patiënten die eerder andere SMA-therapieën hebben gekregen. De klinische onderzoekspopulatie van het geneesmiddel is bedoeld om een brede, reële populatie van de ziekte van SMA te vertegenwoordigen, met als doel ervoor te zorgen dat alle geschikte patiënten een behandeling kunnen krijgen.

Momenteel voert Roche 4 wereldwijde multi-center klinische studies uit (SUNFISH[NCT02908685], FIREFISH[NCT02913482], JEWELFISH[NCT03032172], RAINBOWFISH[NCT03779334]) om alle soorten Evrysdi behandeling te evalueren (type 1, type 2, type 3) De werkzaamheid en veiligheid van SMA en presymptomatische SMA bij neonaten.

Spinraza: 's Werelds eerste SMA behandelingsmedicijn, goedgekeurd in China

SMA is een motorische neuron ziekte die spierzwakte en atrofie veroorzaakt. De ziekte is een autosomaal recessieve genetische ziekte veroorzaakt door genetische afwijkingen. Het kan schade aan de spieren rond het lichaam van de patiënt veroorzaken. De belangrijkste manifestatie van de patiënt is systemische spieratrofie en zwakte. Het lichaam verliest geleidelijk verschillende motorische functies, zelfs ademhaling en slikken. SMA is de nummer een genetische ziekte killer bij zuigelingen jonger dan 2 jaar. De ziekte is een relatief veel voorkomende "zeldzame ziekte" met een prevalentie van 1:6000-1:10000 bij pasgeborenen. Volgens verwante rapporten, het huidige aantal SMA patiënten in China is ongeveer 3-5 miljoen.

In december 2016 werd Spinraza (nusinersen), een geneesmiddel ontwikkeld door Biogen en zijn partner Ionis, goedgekeurd en werd het eerste medicijn ter wereld dat SMA behandelde. Het medicijn is een antisense oligonucleotide (ASO). Het wordt toegediend door intrathecale injectie en levert het medicijn rechtstreeks aan het hersenvocht (CSF) rond het ruggenmerg. Het verandert de splicing van SMN2 pre-messenger RNA (pre-mRNA) en verhoogt de productie van volledig functionele SMN-eiwitten. Bij SMA-patiënten leiden onvoldoende niveaus van SMN-eiwit tot verslechtering van de functie van ruggenmergmotorneuron. In klinische studies verbeterde de spinrazabehandeling de motorische functie van SMA-patiënten aanzienlijk.

In mei 2019 werd Novartis' gentherapie Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) goedgekeurd en werd het 's werelds eerste gentherapie voor SMA. Het medicijn voorkomt de progressie van de ziekte door het continu uiten van SMN-eiwit na een enkele, eenmalige intraveneuze infusie, die de onderliggende oorzaak van SMA kan oplossen en naar verwachting de kwaliteit van leven van patiënten op lange termijn zal verbeteren.

Op de Chinese markt werd Spinraza eind februari 2019 goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met 5q spinale musculaire atrofie (5q-SMA). Deze goedkeuring maakt Spinraza de eerste drug om SMA te behandelen in de Chinese markt. 5q-SMA is het meest voorkomende type SMA, goed voor ongeveer 95% van alle SMA gevallen. Dit type SMA wordt veroorzaakt door de mutatie van SMN1 (survival motor neuron protein 1) gen op chromosoom 5, vandaar de naam 5q-SMA .