Sanofi Pompe Disease Tweede generatie Enzym Replacement Therapy Avalglucosidase Alfa Head-to-head Fase III Klinisch Succes!

Sanofi kondigde onlangs de positieve resultaten aan van de head-to-head Phase III COMET studie van de enzymvervangingstherapie (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA). De gegevens toonden aan dat het medicijn klinisch significante verbeteringen vertoonde in de belangrijkste manifestaties van de late ziekte van Pompe (LOPD) (wanordelijke ademhaling en verminderde mobiliteit). De studie bereikte ook het primaire eindpunt: bij LOPD-patiënten toonde avalglucosidase alfa niet-minderwaardigheid bij het verbeteren van de ademhalingsfunctie in vergelijking met het standaard-of-care medicijn Lumizyme (alglucosidase alfa, aglucosidase alpha). Deze gegevens zullen de basis vormen voor de verwachte wereldwijde indiening van regelgeving in de tweede helft van dit jaar. Eerder heeft de Amerikaanse FDA avalglucosidase alfa toegekend voor de baanbrekende geneesmiddelenkwalificatie (BTD) en fast-track qualification (FTD) voor de behandeling van de ziekte van Pompe.

COMET is een gerandomiseerde, dubbelblinde, head-to-head fase III studie die 100 kinderen en volwassenen met LOPD die niet eerder behandeling had ontvangen in 56 centra in 20 landen ingeschreven. In het onderzoek werden deze patiënten willekeurig verdeeld in twee groepen en kregen intraveneuze infusie van 20 mg/kg avalglucosidase alfa of 20 mg/kg aglucosidase alfa (standaardzorg) elke 2 weken gedurende 49 weken. Na 49 weken stapten patiënten die standaardzorg kregen over op een open-label behandeling met avalglucosidase alfa bij 20 mg/kg. Het belangrijkste eindpunt van de studie was: het percentage van de gedwongen vitale capaciteit (FVC) voorspeld in een rechte positie om veranderingen in de ademhalingsspierfunctie te beoordelen.

Uit de gegevens blijkt dat in vergelijking met standaardzorggeneesmiddelen (95%BI, -0,13/4,99) het percentage FVC dat werd voorspeld door patiënten die avalglucosidase alfa kregen, met 2,4 procentpunten steeg en de numerieke verbetering van de ademhalingsfunctie de niet-minderwaardigheid van het studieontwerp overtrof. Index (p=0,0074).

Het primaire eindpunt gemeten ook superioriteit, waaruit blijkt dat het voordeel van avalglucosidase alfa was niet statistisch significant (p = 0,0626). Daarom is er volgens het hiërarchische systeem van het onderzoeksprogramma geen formele statistische test voor alle secundaire eindpunten.

Een belangrijk secundair eindpunt in deze studie was de 6-minuten durende looptest (6MWT) om de mobiliteit te meten. Patiënten die met avalglucosidase alfa werden behandeld, hadden een afstand van 30 meter meer dan patiënten die standaard zorgmedicatie kregen (95% BI: 1.33-58,69). Andere secundaire eindpunten beoordeeld ademhalingsspierkracht, motorische functie, en de kwaliteit van leven.

Bovendien evalueerde een vooraf gespecificeerde voorlopige analyse het voorspelde FVC-percentage en 6MWT bij patiënten die tijdens de uitbreidingsperiode van het onderzoek overschakelden van standaardzorgmedicatie naar avalglucosidase alfabehandeling. Als gevolg van sequentiële inschrijving, op het eerste analysetijdpunt: 97 weken, hadden 20 van de 49 geconverteerde patiënten FVC-percentagegegevens voorspeld en 21 patiënten hadden 6MWT-gegevens. Onder deze omgebouwde patiënten vertoonde avalglucosidase alfa een verbetering van FVC (95%BI: -1.95/2.25) met 0,15 punten en 6MWT (95%CI: -3,87/50,51) met 23,32 meter.

De veiligheid van avalglucosidase alfa is vergelijkbaar met standaard zorggeneesmiddelen. Tijdens de 49 weken durende dubbelblinde periode ondervonden 44 patiënten in de avalglucosidase alfagroep en 45 patiënten in de standaardzorggroep bijwerkingen (AE). Er waren 6 ernstige bijwerkingen in de avalglucosidase alfa groep en 7 in de standaard behandelingsgroep. Er waren minder patiënten met ernstige bijwerkingen (SAE) in de avalidase alfagroep (8 patiënten, waaronder 1 potentiële behandelingsgerelateerde SAE) dan in de standaardzorggroep (12 patiënten, waaronder 3 potentiële behandelingsgerelateerde SAE's).

In de standaardzorggroep hadden 4 patiënten bijwerkingen die leidden tot stopzetting van het onderzoek, en 1 patiënt overleed aan een bijwerking van een acuut hartinfarct (niet gerelateerd aan behandeling). In de avalglucosidase alfa groep, geen patiënten gestaakt of overleden. De avalglucosidase alfa groep (25,5%) ten minste één infusiegerelateerde reactie die door het protocol is gedefinieerd dan de standaardzorggroep (32,7%). De immunogeniciteitsgegevens worden momenteel geanalyseerd en zullen worden aangekondigd op een toekomstige medische conferentie.

Dr. Jordi Diaz-Manera, hoogleraar neuromusculaire ziekten, translationele geneeskunde en genetica, John Walton Spierdystrofie Research Center, Universiteit van Newcastle, UK, zei: "De ziekte van Pompeii zal geleidelijk verslechteren spieren en maken mensen zwak. Belangrijk is het potentieel Het nieuwe behandelingsregime zal patiënten in staat stellen om klinisch zinvolle verbeteringen te bereiken in meerdere metingen van de ademhalings- en motorische functie. De resultaten van de fase III COMET-studie zijn zeer bemoedigend, en er is steeds meer klinisch bewijs toegevoegd om aan te tonen dat avalglucosidase alfa het potentieel is om nieuwe behandelingsopties te bieden bij het aanpakken van de kenmerkende symptomen van deze ziekte."

John Reed, MD, Sanofi's global head of research and development, zei: "We zijn blij dat avalglucosidase alfa klinisch significante verbeteringen in de ademhalingsfunctie en activiteit heeft aangetoond, zoals gemeten door de geaccepteerde standaard prognostische indicatoren van de ziekte van Pompe. Deze resultaten onderstrepen onze ambitie om avalglucosidase alfa te gebruiken als een nieuwe standaard van zorg voor de ziekte van Pompe."

Pompeii Pathway (Afbeeldingsbron: foodnhealth.org)

De ziekte van Pompe wordt veroorzaakt door genetische afwijkingen of disfunctie van het lysosomale enzymzuur alfa-glucosidase (GAA), wat resulteert in de accumulatie van glycogeen in spieren (inclusief proximale spieren en diafragma), wat uiteindelijk leidt tot progressieve en onomkeerbare spierschade. Deze zeldzame ziekte treft ongeveer 50.000 mensen wereldwijd, en kan zich manifesteren op elke leeftijd van zuigelingen tot late volwassenheid. De ziekte van Pompeii wordt gewoonlijk geclassificeerd als laat-beginnende ziekte van Pompe (LOPD) of infantiele ziekte Van Pompe (IOPD). Patiënten met LOPD verschijnen meestal vanaf het eerste levensjaar tot de late volwassenheid. De kenmerkende symptomen van LOPD zijn verminderde ademhalingsfunctie en skeletspierzwakte, vaak resulterend in verminderde oefeningscapaciteit. Patiënten hebben meestal een rolstoel nodig om te helpen bewegen, of ze kunnen mechanische ventilatie nodig hebben om te helpen ademen. Ademhalingsfalen is de meest voorkomende doodsoorzaak bij patiënten met de ziekte van Pompe. Wanneer de ziekte van Pompe is geclassificeerd als IOPD, symptomen beginnen te verschijnen voor de leeftijd van een. Naast skeletspierzwakte wordt ook de hartfunctie over het algemeen aangetast.

Het doel van Pompeii's enzymvervangende therapie (ERT) is enzymen (GAA) in lysosomen in spiercellen te introduceren om de ontbrekende of ontbrekende GAA te vervangen. GAA is een enzym dat nodig is om de accumulatie van glycogeen in de spier te voorkomen. Avaloglucosidase alfa is een Pompeziekte ERT in ontwikkeling, die tot doel heeft de levering van enzymen aan spiercellen te verbeteren, met name aan skeletspieren. Vergeleken met het standaard zorggeneesmiddel alglucosidase alfa (Aglucosidase alpha), wordt het mannose-6-fosfaatgehalte (M6P) van avaloglucosidase alfa met ongeveer 15 keer verhoogd, het doel is om de absorptie van cellulaire enzymen en het glycogeen in doelweefsels Clear te helpen verhogen. De klinische relevantie van dit verschil is niet bevestigd.

Lumizyme (glucosidase alpha) is de eerste generatie ERT ontwikkeld door Sanofi en is goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Pompe. avaloglucosidase alfa is een tweede generatie glucosidase alfa (alglucosidase alfa) ERT, speciaal ontworpen om receptor targeting en enzymabsorptie te verbeteren om glycogeen klaring te verbeteren door een grotere affiniteit voor M6P receptoren op spiercellen En verbetering van de klinische werkzaamheid van glucosidase α. In preklinische studies toonde avaloglucosidase alfa ongeveer 5 keer de werkzaamheid van aglucosidase α bij het verminderen van weefselglycogeen. In een muismodel van de ziekte van Pompe vertoonde avaloglucosidase alfa een vergelijkbaar niveau van substraatreductie bij een vijfde dosis aglucosidase alfa.