Scemblix Nieuwe gegevens: Werkzaamheid en veiligheid blijven beter dan Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis heeft onlangs op de 63e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH2021) in 2021 de nieuwe 48-weekse gegevens van het nieuwe gerichte antikankermedicijn Scemblix (asciminib, ABL001) Fase 3 ASCEMBL-studie. De resultaten toonden aan dat onder de Philadelphia chromosoompositieve chronische myelogene leukemie (Ph+CML-CP) volwassen patiënten die eerder ten minste twee tyrosinekinaseremmers (TKI) behandelingen hadden gekregen, Scemblix en Pfizer gerichte antikankergeneesmiddelen in vergelijking met Bosulif (bosutinib), de werkzaamheid en veiligheidssuperioriteit op het moment van de hoofdanalyse (24 weken) gehandhaafd zullen blijven tijdens de follow-up op lange termijn (48 weken).

Scemblix is een kinaseremmer die in oktober 2021 versnelde goedkeuring kreeg van de Amerikaanse FDA voor de behandeling van Ph+CML-CP volwassen patiënten die eerder ten minste twee TKI-behandelingen hebben gekregen. Scemblix is een STAMP-remmer en het eerste CML-therapeutische medicijn dat zich specifiek richt op de myristoyl pocket (STAMP) van het BCR-ABL1-eiwit. Concurrerende geneesmiddelen die momenteel op de markt zijn, worden gecombineerd met de ATP-bindingsplaats van het BCR-ABL1-eiwit.

Scemblix werkt door in te werken op een ander deel van het kinase, de ABL myristoyl pocket (STAMP), die BCR-ABL1 vergrendelt in een inactieve conformatie. Daarom kan Scemblix helpen bij het oplossen van de resistentie van CML-patiënten tegen TKI en het overwinnen van de defecte BCR-ABL1-genmutatie geassocieerd met de overproductie van leukemiecellen.

asciminib chemische structuur

De 48 weken durende gegevens die tijdens de ASH-bijeenkomst werden vrijgegeven, toonden aan dat de MMR in de Scemblix-behandelingsgroep meer dan verdubbeld was in vergelijking met de Bosulif-behandelingsgroep (29,3% versus 13,2%), en het ontwenningspercentage van het geneesmiddel als gevolg van bijwerkingen was meer dan 3 keer lager (7,1% versus 25%) ). De eerder gepubliceerde 24-weekse gegevens toonden aan dat in vergelijking met de Bosulif-behandelingsgroep de MMR in de Scemblix-behandelingsgroep bijna verdubbeld was (25,5% versus 13,2%; p = 0,029) en het ontwenningspercentage van het geneesmiddel veroorzaakt door bijwerkingen was met meer dan 3 keer verminderd (7% versus 25%).

In de laatste analyse die tijdens de bijeenkomst werd gepubliceerd, bleek de respons ook duurzaam te zijn, waarbij 60 van de 62 patiënten in de Scemblix-behandelingsgroep mmr behielden bij de laatste evaluatie. Scemblix blijft een gunstiger diepe moleculaire respons (MR) bieden via MR4 en MR4.5. Het MR4-tarief en mr4,5-tarief in de 48e week waren respectievelijk 10,8% en 7,6%, terwijl het MR4-tarief en MR4,5-tarief in de Bosulif-groep respectievelijk 3,9% en 1,3% waren. Bovendien was het cumulatieve percentage patiënten dat het niveau van BCR-ABL1[IS] bereikte ≤ 1% gedurende 48 weken hoger in de behandelingsgroep met Scemblix dan in de bosulifbehandelingsgroep (50,8% versus 33,7%). BCR-ABL1[IS]≤1% is een voorspeller van een betere prognose op lange termijn in deze patiëntenpopulatie die eerder een groot aantal regimes heeft gekregen.

Dr. Michael J. Mauro, een hematoloog en hoofd van het myeloproliferatieve tumorproject in het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK), merkte op: "We zien vaak dat sequentieel gebruik van TKI-geneesmiddelen het faalpercentage kan verhogen en naarmate patiënten een geavanceerde behandeling ingaan, zullen er grotere zorgen zijn over mogelijke bijwerkingen van de behandeling. Scemblix biedt een steeds volwassener optie voor CML-patiënten die twee of meer TKI's hebben geprobeerd, en het medicijn heeft een andere aanpak aangenomen om gerichte remming te bieden om CML beter te beheren. "

In de afgelopen jaren heeft de behandeling van CML vooruitgang geboekt. Bij de behandeling van Ph+CML-patiënten kunnen clinici kiezen uit enkele TKI's, waaronder Gleevec van Novartis (imatinib) en Tasigna (nilotinib). De meeste patiënten die medicamenteuze therapie krijgen, leven na 10 jaar nog steeds, maar ze lopen nog steeds het risico op ziekteprogressie.

Hoewel patiënten die resistent zijn tegen de initiële behandeling kunnen overschakelen naar een andere TKI (dwz sequentiële TKI-therapie), richten veel goedgekeurde therapieën zich op dezelfde ATP-bindingsplaats op ABL1-kinase. De overeenkomst tussen deze therapieën betekent dat mutaties in één regio van het kinase veel geneesmiddelen ineffectief kunnen maken. Met andere woorden, sequentiële TKI-behandeling kan worden geassocieerd met verhoogde resistentie en intolerantie voor geneesmiddelen.

Als STAMP-remmer kan Scemblix mutaties in de ATP-bindingsplaats van BCR-ABL1 overwinnen, wat kan helpen bij het oplossen van de TKI-resistentie bij de latere behandeling van CML en off-target activiteit kan oplossen, waardoor de prognose van patiënten wordt verbeterd. Bovendien heeft de Amerikaanse FDAasciminibFast Track Status (FTD). In februari 2021 verleende de FDA asciminib 2 breakthrough drug qualifications (BTD): (1) voor de behandeling van chronische myelogene leukemie die eerder ten minste 2 tyrosinekinaseremmers (TKI) behandelingen en Philadelphia chromosoompositieve chronische myelogene leukemiefase (Ph + CML-CP) volwassen patiënten heeft ontvangen; (2) voor de behandeling van Ph+CML-CP volwassen patiënten met T315I mutatie.

Momenteel voert Novartis een aantal klinische onderzoeken uit om Scemblix te evalueren voor CML-patiënten die meerdere therapieën hebben gekregen, evenals andere TKI's voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten. In de conference call over de resultaten van het derde kwartaal maakte Novartis bekend dat het een eerstelijnsbehandelingsstudie van Scemblix is gestart.