Wetenschap Sub-Journal: Versla de resistentie tegen geneesmiddelen en roei kankercellen uit!

Borstkanker, de nummer één gezondheidsmoordenaar voor vrouwen, staat op de eerste plaats onder vrouwen in de wereld wat betreft morbiditeit en mortaliteit. Van de borstkankerpatiënten lijdt ongeveer 75% aan oestrogeenreceptor-alfa (ERα)-positieve borstkanker. Deze vorm van kanker is momenteel ongeneeslijk. Zelfs als er endocriene therapie beschikbaar is geweest om herhaling en sterfte te verminderen, zijn er nog steeds enkele tumorcellen die een kans hebben om te overleven, wat leidt tot het ontstaan ​​van nieuwe of verworven resistentie tegen geneesmiddelen in de primaire tumor en uitgezaaide kanker induceert.

Op dit moment is de behandeling van geneesmiddelresistente ERα-positieve borstkanker nog steeds de belangrijkste klinische uitdaging, en de meeste patiënten met uitgezaaide kanker zullen binnen 7 jaar terugvallen. Tegelijkertijd is de meeste van zijn immunotherapie niet succesvol. Daarom is, bij gebrek aan alternatieve behandelingen, gemetastaseerde ERα-positieve borstkanker nog steeds een onvervulde medische behoefte.

Onlangs heeft het klinische behandelingsonderzoek van gemetastaseerde ERα-positieve borstkanker aanzienlijke nieuwe vooruitgang geboekt. Een onderzoeksteam van de Universiteit van Illinois in Urbana-Champaign publiceerde een nieuwe studie in Science Translational Medicine. Binding van oestrogeenreceptor om de a-UPR-signaleringsroute in kankercellen te versterken, waardoor het waarschijnlijker is dat geneesmiddelen tegen kanker kankercellen doden. Dit medicijn kan niet alleen 95%-100% van de kankercellen snel elimineren, maar ook voorkomen dat kankercellen resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkelen en de herhaling van kanker remmen.

In deze studie is allereerst een in vitro test uitgevoerd op ErSO. De testresultaten tonen aan dat ErSO de verwachte ongevouwen eiwitrespons (a-UPR) in vitro kan activeren en snelle en selectieve necrose van ERα-positieve borstkankercellen kan induceren.

Vervolgens voerden de onderzoekers in vivo experimenten uit op ErSO in verschillende preklinische orthotopische en metastatische muismodellen die xenotransplantaten van verschillende menselijke borstkankercellijnen of van de patiënt afgeleide borsttumoren dragen. De testresultaten laten zien dat ErSO een significant effect heeft op grote tumoren (~300-400mm3). ErSO wordt eenmaal per dag toegediend (oraal, 40 mg/kg, gedurende 21 dagen). Het tumorreductiepercentage overschrijdt in alle gevallen 90%, en 6 muizen Vier van hen hadden geen detecteerbare tumoren. De studies met variabele doses hebben aangetoond dat met ErSO eenmaal per week intraveneus of oraal, in de hoogste dosis, de tumor volledig achteruitging.

De onderzoekers testten ook het vermogen van ErSO om regressie van gemuteerde ERa-tumoren te induceren. Ze gebruikten luciferase om T47D- en MCF-7-borstkankercellen met Y537S- of D538G-mutaties in muizen te transfecteren, en verdeelden de muizen in TYS-, TDG-, MYS- en MDG-4-modellen. Na 7-14 dagen onderzoek toonden uitgebreide gegevens van vier tumor-xenotransplantaat-muismodellen aan dat 38 van de 39 tumoren waren teruggevallen tot meer dan 95%, en 18 van hen waren teruggevallen tot een niet-detecteerbaar niveau.

Vervolgens beoordeelden de onderzoekers of ErSO een blijvende respons veroorzaakte in het TYS-muismodel. De testresultaten toonden aan dat binnen 6 maanden nadat de ErSO-behandeling was gestopt, geen van de muizen tumorrecidief had. Nadat de muizen de suboptimale dosis ErSO hadden ontvangen, vertoonden de tumoren bijna volledige regressie, terwijl de opnieuw gegroeide tumoren nog steeds volledig gevoelig waren voor de tweede cyclus van ErSO-behandeling. 16 van de 17 terugkerende tumoren verdwenen voor meer dan 95%. Elf zijn vervaagd om niet op te sporen.

Om de werkzaamheid van ErSO op heterogene, gemuteerde menselijke ERa-borsttumoren te evalueren, gebruikten de onderzoekers een hormoononafhankelijk PDX-model genaamd ST941/HI. Het PDX-model draagt ​​de ERαY537S-mutatie en is een laag tot expressie brengende ERa-positieve tumor. Na 14 dagen orale ErSO-behandeling verdwenen alle ST941/HI-tumoren en 6 van de 10 muizen detecteerden geen terugkeer van de tumor, zelfs niet 30 dagen na het stoppen van de behandeling.

Aangezien tumoren die zich naar andere delen van het lichaam hebben verspreid, verantwoordelijk zijn voor de dood van de meeste borstkankerpatiënten, onderzocht deze studie ook het vermogen van ErSO om tumoren uit te roeien op grote metastatische locaties. De onderzoekers observeerden bij een muis met uitgebreide longmetastase veroorzaakt door staartaderinjectie, orale ErSO elke dag, behandeling gedurende 7 dagen, de tumor bij de muizen volledig verdwenen, en geen recidief na 4 maanden. Tegelijkertijd loste de ErSO-behandeling ook de grote bot- en schedelmetastatische tumoren van twee met staartader geïnjecteerde xenotransplantaatmuizen volledig op. Dit toont aan dat ErSO-therapie de last van uitgezaaide kanker sterk kan verminderen.

Het nieuwe medicijn ErSO met een klein molecuul in deze studie kan niet alleen tumorregressie induceren, kankerherhaling en metastase voorkomen, maar ook het ontstaan ​​​​van resistentie tegen tumorgeneesmiddelen remmen. In deze studie zagen de onderzoekers bij meer dan 100 muizen die met ErSO waren behandeld geen ErSO-resistente tumoren. Zelfs als er een recidief is, is de recidiverende tumor nog steeds volledig gevoelig voor ErSO-herbehandeling. Vergeleken met antikankertherapieën met remmende middelen, kunnen ErSO-kleine moleculen regressie van borsttumoren induceren door de beschermingsroutes van tumorcellen te overactiveren, wat kan worden beschreven als een gloednieuwe antikankerstrategie, die een nieuw onderzoeksperspectief zal bieden voor kankerbehandeling met bekende doelen . .