ONC 201 voor kleine moleculen geeft hoop aan patiënten met hoogwaardig glioom

Vijf jaar geleden werd bij Kristina de diagnose hoogwaardig glioom (HGG) gesteld. Dit is de meest voorkomende invasieve primaire hersenkanker en de totale overleving van pas gediagnosticeerde patiënten is slechts 12-18 maanden! Kristina onderging onmiddellijk een operatie en radiotherapie, maar de tumor bleef groeien, ze werd steeds moeilijker te lopen en ze had ook een taalbarrière. De stapsgewijze wanhoop van de god van de dood dwong het jonge meisje om tegen water te vechten. Ze koos ervoor om te worden behandeld met een experimenteel medicijn. Onverwachts gebeurde er echt een wonder. Dit medicijn had een geweldig effect op Kristina: haar tumor was gekrompen en er waren geen duidelijke bijwerkingen behalve af en toe vermoeidheid. ONC 201, een kandidaat voor medicijnen die door Oncoceutics is ontwikkeld, is een levensader voor haar.

Deze tegenstander is niet eenvoudig

Zoals we allemaal weten, zijn veel kankers moeilijk te diagnosticeren vanwege technische beperkingen of diepe tumorlatentie. Voor hoogwaardige gliomen is de uitdaging echter niet de diagnose." Patiënten met hoogwaardige gliomen hebben vaak symptomen zoals epilepsie, hoofdpijn en vermoeidheid. Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) kan worden uitgevoerd. Als de diagnose hersenkanker is, wordt een biopsie uitgevoerd en wordt het tumorweefsel onder een microscoop geobserveerd om de diagnose te bevestigen." Helaas, vroege detectie van hoogwaardige gliomen verandert de resultaten niet echt. Zelfs als chirurgische resectie of andere behandelingen worden uitgevoerd, komt het bijna altijd terug.

Vanwege het gebrek aan effectieve behandeling zijn hoogwaardige gliomen ontmoedigend. In de afgelopen 20 jaar heeft alleen de VEGF-remmer Avastin (bevacizumab), die vasculaire proliferatie remt, versnelde goedkeuring gekregen van de Amerikaanse FDA voor recidiverende / refractaire patiënten. Helaas bleek uit verdere gegevensanalyse dat Avastin de overlevingstijd niet veel verbeterde. Daarom, zelfs als u dit medicijn blijft gebruiken, kunt u er niet op vertrouwen om de overleving van patiënten aanzienlijk te verlengen.

Bij de confrontatie met hoogwaardige gliomen is een grote golf van medicijnen verslagen. De koude realiteit heeft veel patiënten, artsen en geïnteresseerde farmaceutische bedrijven gefrustreerd.

Zoveel drugs zijn" tegengekomen; Waterloo" ;, waar is het probleem? Een belangrijke factor is: het is te moeilijk om een ​​GG-quotum te vinden; van hoogwaardig glioom! Ten eerste is het moeilijk om een ​​dergelijk doelwit te vinden, dat overeenkomstige routes en mechanismen kan bieden om therapeutische effecten te bereiken; ten tweede is het, zelfs als dergelijke routes of mechanismen kunnen worden geïdentificeerd, moeilijk om verwante verbindingen te vinden; en tenslotte, zelfs als dergelijke verbindingen worden gevonden, zijn ze vaak te giftig of kunnen ze een voldoende hoge concentratie bij patiënten gedurende lange tijd niet handhaven.

Moeilijk in de hersenen komen om tumoren te doden, is een ander obstakel voor de ontwikkeling van gerelateerde therapieën. Omdat ze de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren, bestaat de barrière om de hersenen te beschermen tegen schadelijke stoffen (zoals infectieuze pathogenen, toxines en andere stoffen die in het bloed circuleren). Als gevolg hiervan produceerden veel oorspronkelijk veelbelovende geneesmiddelen zeer goede gegevens in in vitro- en diermodellen, maar bij testen in de klinische omgeving faalden ze uiteindelijk.

De zaken zijn nog niet voorbij, er is nog een hatelijk iets aan hoogwaardige gliomen, namelijk de heterogeniteit. Daarom, zelfs als een bepaalde behandeling effect heeft op sommige kankercellen, is het niet voor alle kankercellen effectief.

Of het nu een sterke tegenstander is of een les van de verliezer, Oncoceutics is niet gestopt, de geduldige' zijn stem maakt ze stroomopwaarts en ontwikkelde een potentiële kandidaat voor geneesmiddelen-ONC {{2} }.

Targeting op histone H 3 K 27 M-mutatie

ONC 201 is een medicijn met kleine moleculen dat effectief de bloed-hersenbarrière kan passeren en normale cellen niet beschadigt terwijl het kankercellen doodt. Studies hebben aangetoond dat dit medicijn bijzonder effectief is bij patiënten met specifieke genmutaties bij gliomen, namelijk histon H 3 K 27 M-mutaties. Op dit moment is de prognose van H 3 K 27 M mutant glioom extreem slecht en ontbreekt het aan effectieve behandeling na terugval.

ONC 201 gebruikt een uniek werkingsmechanisme: door de dopaminereceptor D 2 (DRD 2) tegen te werken. Dopamine is een belangrijke neurotransmitter in het menselijk lichaam. Het werkt voornamelijk door zich te binden aan zijn receptoren. De dopamine D 2 -receptor is een lid van de dopaminereceptorfamilie en speelt een positieve rol bij de proliferatie van gliomacellen. Van DRD 2 ' s antagonisme is aangetoond dat het geïntegreerde stressreactie activeert en Ras-signaleringsroutes remt, van beide is aangetoond dat ze klinische effecten hebben in de oncologie. Een geïntegreerde stressreactie kan bijvoorbeeld leiden tot het beëindigen van de celdeling en het bevorderen van celapoptose." Dopamine effectief" voeding" dit type kanker, blokkeert de dopamine-receptoren en tot op zekere hoogte blokkeert het de ontwikkeling van kanker." Na behandeling met ONC 201 kregen veel patiënten' tumoren krompen aanzienlijk.

Het is vermeldenswaard dat ONC 201 alleen bindt aan DRD 2. Het blokkeert niet alle dopaminereceptoren. Bij de bijna 400 patiënten die ONC 201 kregen, werden de bijwerkingen van overmatige blokkering van dopamine niet gevonden, zoals de ziekte van Parkinson. Symptomen. Bovendien hoeft dit geneesmiddel slechts eenmaal per week oraal te worden ingenomen, wat erg handig is. In 2 018, ONC 201 werd in december een versnelde kwalificatie verleend door de Amerikaanse FDA. De indicatie is volwassen patiënten met recidiverende H 3 K 2 7M mutante hooggradige glioom.

Het is vermeldenswaard dat volgens Oncoceutics' plan, ONC 201 zal niet alleen voldoen aan de behoeften van volwassen patiënten, maar zal ook voordelen opleveren voor pediatrische patiënten. De ontwikkeling van geneesmiddelen voor kinderen staat onder dubbele druk: eerst moeten ze voorzichtig zijn met de dosering; ten tweede moeten ze bedenken dat de tumorgroei van kinderen anders is.

Een andere hoofdpijn is dat volgens de praktijk van de FDA het uitvoeren van een onderzoek naar overleving een controle-arm vereist, wat betekent dat de helft van de patiënten het medicijn neemt en de andere helft niet. Het is moeilijk' het is moeilijk om het bij kinderen aan te brengen, omdat bijna geen enkele ouder het feit zal accepteren dat hun kinderen hebben deelgenomen aan een proef, waarbij de helft waarschijnlijk een placebo krijgt!

Als reactie hierop heeft Oncoceutics samengewerkt met de Children 's Oncology Group en een algoritme ontwikkeld om de juiste dosis voor kinderen te vinden op basis van het gewicht van het kind, het lichaamsoppervlak en de dosis voor volwassenen. Daarnaast zijn ze ook in diepere communicatie en samenwerking met de FDA.

Momenteel wordt ONC 201 getest door één agent, maar Oncoceutics is ook van plan om radiotherapie te combineren voor eerstelijnsbehandeling van hoogwaardige gliomen. Naast ONC 201 ontwikkelt Oncoceutics ook twee verbindingen, namelijk ONC 206 en ONC 212, die dezelfde tricyclische kernstructuur hebben als ONC 201. Oncoceutics hoopt een verschil te maken bij de bestrijding van andere ziekten, zoals leukemie.